膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)病機(jī)制探討

詹江華，李夢迪

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是一種嬰兒期發(fā)病，以肝外膽管纖維閉鎖、肝內(nèi)膽管增生、肝臟炎癥纖維化為主要病理特點(diǎn)的疾病［1］。BA主要治療方式為肝門空腸吻合（Kasai）術(shù)，但仍有部分患兒需行肝移植手術(shù)來挽救生命［1-2］。膽管炎是Kasai術(shù)后常見并發(fā)癥，多于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，可嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量及自體肝生存率［3-4］。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道細(xì)菌逆行是膽管炎發(fā)病的主要原因，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確［4］。關(guān)于逆行細(xì)菌來源于反流的腸內(nèi)容物還是空腸膽支內(nèi)本身存在的細(xì)菌，防反流措施對膽管炎的發(fā)生有無改善，均存在爭議［5-6］。本文探討Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生機(jī)制，以期為膽管炎的預(yù)防及治療提供參考。

1 術(shù)時(shí)肝臟情況與膽管炎發(fā)生的關(guān)系

Kasai術(shù)前患兒BA分型、肝臟酶學(xué)指標(biāo)［主要是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-Glutamyltransferase，GGT）］及肝臟病理等均可影響Kasai術(shù)后膽汁引流。膽汁引流不利會(huì)減弱其對腸道細(xì)菌的沖刷，使細(xì)菌更易逆行，從而促進(jìn)膽管炎的發(fā)生。

黃河流域綜合規(guī)劃控制性指標(biāo)的研究與設(shè)置………………………………… 李景宗，劉立斌，張鎖成(13.33)

1.1 BA分型 目前，常用的BA分型有Ohi分型及Davenport分型，其中OhiⅠ型及Davenport囊腫型患兒Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)生率較低［7-8］。OhiⅠ型BA患兒肝門部有完整的膽管結(jié)構(gòu)，Davenport囊腫型BA患兒術(shù)中造影肝門部可見的膽管數(shù)量明顯多于非囊腫型BA患兒，所以這兩種類型的BA患兒Kasai術(shù)后膽汁引流相對通暢［8］。

1.2 GGT Kasai術(shù)前血清GGT水平越高，術(shù)后早期發(fā)生膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)亦越高［4］。肝內(nèi)外膽管梗阻、膽管細(xì)胞損傷可造成血清GGT水平升高，而肝內(nèi)膽管增生可能也與血清GGT水平升高有關(guān)［9］。術(shù)前GGT水平高的BA患兒肝內(nèi)膽管損傷、膽管增生、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可能較重，導(dǎo)致能夠排泄膽汁的膽管減少，Kasai術(shù)后膽汁引流相應(yīng)較少。

1.3 肝門部纖維斑塊內(nèi)膽管直徑、肝內(nèi)膽管增生程度及肝纖維化程度 研究顯示，纖維斑塊內(nèi)的膽管直徑越小、肝內(nèi)膽管增生及肝纖維化程度越重，膽管炎發(fā)生率越高［4，10-11］。纖維斑塊內(nèi)的膽管與肝門部小膽管相連，纖維斑塊內(nèi)的膽管直徑越小，對應(yīng)肝門部殘余小膽管直徑越小，Kasai術(shù)后膽汁引流也越差。膽汁淤積會(huì)引起肝內(nèi)膽管增生，而增生的膽管上皮會(huì)分泌炎性因子，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加快肝纖維化進(jìn)程。肝纖維化程度重時(shí)，肝內(nèi)膽汁引流、肝門部小膽管的直徑及數(shù)量也會(huì)受到影響，導(dǎo)致術(shù)后膽汁引流受限。

肝門空腸吻合+空腸膽支造瘺術(shù)為Kasai術(shù)改良術(shù)式，該術(shù)式雖阻止了遠(yuǎn)端腸內(nèi)容物的反流，但并沒有杜絕空腸膽支內(nèi)的細(xì)菌繁殖，膽管炎發(fā)生率較Kasai術(shù)沒有明顯降低，同時(shí)并發(fā)癥較多，因而被舍棄［15］。有部分BA患兒接受肝門十二指腸吻合+空腸間置術(shù)，將膽汁引流至相對無菌的十二指腸，但術(shù)后膽管炎發(fā)生率也沒有明顯改善［16］。雙Roux-en-Y、SurugaⅡ等術(shù)式建立的膽汁引流通路較復(fù)雜，試圖減少遠(yuǎn)端腸內(nèi)容物反流入空腸膽支，并減輕單純空腸膽支造瘺造成的并發(fā)癥，但術(shù)后膽管炎發(fā)生率也未降低［14］。增加膽支腸管長度、空腸膽支末端加做防反流瓣是多數(shù)BA中心在治療過程中采取的防反流措施，但與預(yù)留短的膽支腸袢，或者空腸膽支不加做防反流瓣相比，膽管炎發(fā)生率并無明顯差異［5，17］。

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2 腸道細(xì)菌逆行與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生

2.1 腸內(nèi)容物反流與Kasai術(shù)后膽管炎 Kasai術(shù)曠置了十二指腸Oddi’s括約肌，致患兒自身的防反流機(jī)制喪失，且膽管炎發(fā)作時(shí)血液、膽汁及肝活檢組織細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果多為革蘭陰性腸桿菌。因此，早期研究者多認(rèn)為，Kasai術(shù)后膽管炎是由遠(yuǎn)端空腸腸內(nèi)容物反流入空腸膽支所致，從而對Kasai術(shù)進(jìn)行了改良，以減少腸內(nèi)容物反流，降低膽管炎發(fā)生率，但最終的手術(shù)效果并不令人滿意［14］。

1.4 肝臟的免疫微環(huán)境 研究顯示，肝臟標(biāo)本中CD8+∕CD4+T細(xì)胞的浸潤程度與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率相關(guān)，但兩者之間為正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究［12-13］。

“我……我懷孕了……還沒來得及告訴你……”安安抽噎地說，“她不是人，看見了嗎？她還知道我懷孕了，沒人知道的，沒人知道的。你看她從下水道走了……”安安開始歇斯底里。不管一個(gè)女人有多無情，保護(hù)孩子都是天生的母性，無法保護(hù)孩子那種無力感，足以讓女人瘋狂，更何況那個(gè)對手也許不是人。

腸道細(xì)菌除了可直接逆行至肝門部而誘發(fā)感染外，還可能通過門靜脈入肝引起膽管炎。Kasai術(shù)后BA患兒血清中可以檢測到腸道細(xì)菌DNA，且膽管炎組的陽性率高于未發(fā)生膽管炎組，而健康受試者血清中細(xì)菌DNA均為陰性，證實(shí)了BA患兒腸道黏膜通透性增加，可致腸道細(xì)菌通過門靜脈入肝并引起膽管炎［20］。另外，膽汁淤積可使腸道黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白減少，導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝物通過門靜脈進(jìn)入肝臟，加重膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷［21］。Kasai術(shù)后仍有部分BA患兒不能恢復(fù)正常的膽汁引流，這可能導(dǎo)致腸道黏膜屏障通透性增加，致細(xì)菌及其代謝物通過門靜脈進(jìn)入肝臟，在加重肝細(xì)胞損傷的同時(shí)，還可誘發(fā)膽管炎。

2.2 空腸膽支內(nèi)細(xì)菌與Kasai術(shù)后膽管炎 空腸內(nèi)容物及腸黏膜中均有細(xì)菌存在，但細(xì)菌種類及數(shù)量較少。研究表明，肝門空腸吻合+空腸膽支造瘺術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，BA患兒空腸膽支內(nèi)有腸道細(xì)菌繁殖，細(xì)菌種類及數(shù)量與膽紅素排泄有關(guān)，后期細(xì)菌種類及數(shù)量會(huì)保持穩(wěn)定，這可能是由于Kasai術(shù)使空腸膽支內(nèi)缺少了胃酸的抑菌作用，加之吻合口處縫線及壞死組織的存在，促進(jìn)了其內(nèi)細(xì)菌的增殖［15］。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，膽總管結(jié)扎、肝管空腸吻合術(shù)后，短期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)肝內(nèi)細(xì)菌增殖，這與空腸膽支內(nèi)細(xì)菌過度生長顯著相關(guān)［5］。然而，關(guān)于空腸膽支腸黏膜及腸內(nèi)容物中細(xì)菌種類及數(shù)量如何影響Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生尚存在爭議［18-19］。若能證實(shí)空腸膽支內(nèi)細(xì)菌與Kasai術(shù)后膽管炎之間的關(guān)系，或許可以通過改變空腸膽支內(nèi)的pH值等腸道環(huán)境因素，或通過術(shù)前檢測并調(diào)節(jié)空腸膽支內(nèi)菌群分布來實(shí)現(xiàn)對Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防及治療。

盡管多種Kasai改良術(shù)式在防止腸內(nèi)容物反流方面均有一定作用，但對降低膽管炎發(fā)生的效果不明顯。因此，筆者認(rèn)為除了腸內(nèi)容物反流外，可能還有其他原因造成Kasai術(shù)后腸道細(xì)菌逆行，進(jìn)而導(dǎo)致膽管炎的發(fā)生。

3 血行感染與Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生

一個(gè)直播播放器主要包括五個(gè)部分，即初始化模塊、輸入模塊、解碼模塊、顯示模塊和事務(wù)處理模塊[4]，如圖2所示。

4 Kasai術(shù)后膽管炎與自肝生存情況

研究顯示，早期膽管炎、反復(fù)發(fā)作的膽管炎及術(shù)后2年內(nèi)膽管炎的發(fā)作次數(shù)與自肝生存情況有關(guān)［4，22-23］。也有研究認(rèn)為，膽管炎的發(fā)生對BA患兒Kasai術(shù)后自肝生存無明顯影響，這可能與各中心Kasai術(shù)后膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方式不一致有關(guān)［24］。然而，膽管炎反復(fù)發(fā)作會(huì)嚴(yán)重影響B(tài)A患兒生活質(zhì)量，多次住院也會(huì)加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，Kasai術(shù)后反復(fù)發(fā)作的膽管炎已被列為肝移植的手術(shù)指征。

隨著肝移植技術(shù)的提高以及肝移植手術(shù)的普及，在膽管炎仍可控制的情況下，越來越多的BA患兒家長開始選擇肝移植手術(shù)。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者建議即使行肝移植手術(shù)，也盡量在BA患兒1歲后進(jìn)行。1歲內(nèi)長期使用免疫抑制劑會(huì)增加患兒肝移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而1歲以后，隨著BA患兒免疫狀態(tài)的穩(wěn)定，PTLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅度降低［25］。

5 小結(jié)與展望

Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。一是空腸膽支內(nèi)的細(xì)菌大量繁殖，在膽汁引流減少的情況下，逆行至肝門部而引起小膽管炎；二是腸內(nèi)容物反流至空腸膽支引起膽管炎；再者，腸道細(xì)菌突破腸黏膜屏障，通過門靜脈入肝對膽管炎的發(fā)生也會(huì)起到一定的促進(jìn)作用。

Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生影響患兒的生活質(zhì)量及自體肝生存，雖然臨床醫(yī)生普遍重視手術(shù)方式及術(shù)后用藥改良方案，但其發(fā)生率仍較高。因此，今后可以通過多學(xué)科、多中心協(xié)作，共同研究其預(yù)防及治療策略，提高Kasai術(shù)后自肝生存率，同時(shí)最大程度減輕膽管炎帶給患兒的痛苦。