維得利珠單抗誘導和維持炎癥性腸病療效Meta分析

尹碩鑫，張 濤，王舒萍，楊玉偉，陳遠能

(1.廣西中醫(yī)藥大學,廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000)

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)主要包括克羅恩病(Crohns disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)。在過去的數(shù)十年中，IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]，尤其在亞洲最為明顯[2]。IBD的藥物治療主要包括如5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，以及包括抗腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)在內(nèi)的生物制劑[3-4]，英夫利昔單抗、阿達木單抗(Adalimumab，ADA)、戈美單抗和塞托利珠單抗，是首批被批準用于IBD患者的生物制劑，并被用于治療對常規(guī)治療反應不足的患者[4-6]。雖然抗TNF-α一直作為中重度IBD治療的基礎(chǔ)用藥，但超過30%的患者對初次抗TNF-α治療無反應，并且隨著時間的推移，約有一半患者出現(xiàn)繼發(fā)性反應喪失[7]。因此需要尋找耐藥性強，且治療效果好的藥物。維得利珠單抗(Vedolizumab，VDZ)是一種人源化的整合素拮抗劑，可以選擇性抑制整合素α4β7與黏膜地址素細胞黏附分子-1相互作用，從而阻斷淋巴細胞向腸道遷移來減輕腸道炎癥，并且在IBD患者中有較好的效果[8-9]。2021年，臨床指南推薦VDZ作為UC的二線治療，被用于未使用生物治療的UC，以及對傳統(tǒng)或抗TNF-α治療無效的UC或CD，并且在不受報銷限制的情況下可作為一線治療[10]。雖然VDZ在國外已應用于臨床6年之久，但在我國上市卻不足一年。因此該Meta分析基于之前國外發(fā)表的隨機對照實驗，總結(jié)了VDZ誘導和維持IBD的有效性和安全性的現(xiàn)有證據(jù)，為VDZ的臨床應用提供指導。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 研究類型為VDZ治療IBD的隨機對照實驗。研究對象為經(jīng)內(nèi)鏡或組織學檢查明確診斷的中重度IBD患者。干預措施為試驗組采用VDZ，對照組采取安慰劑或其他生物制劑。結(jié)局指標包括誘導期臨床反應、誘導期臨床緩解、維持期臨床反應、維持期臨床緩解、無類固醇緩解、不良反應發(fā)生率。排除標準：①以動物為模型的文獻，綜述，系統(tǒng)評價及多次發(fā)表的文獻；②合并其他并發(fā)癥；③非中英文文獻；④未獲全文或數(shù)據(jù)不全的文獻。

1.2 檢索策略 采用主題詞聯(lián)合自由詞的方法檢索 Pub Med、Embase、Web of Science、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫關(guān)于VDZ治療IBD的隨機對照實驗，檢索起止日期為建庫至2021年8月的相關(guān)文獻。英文檢索詞為 “Entyvio、Vedolizumab、MLN0002”；“Inflammatory Bowel Diseases、Bowel Diseases,Inflammatory”；“Ulcerative Colitis、Idiopathic Proctocolitis、Colitis Gravis、Inflammatory Bowel Disease、Ulcerative Colitis Type”；“Crohn’s Disease、Crohns Disease、Regional Enteritis、Crohn’s Enteritis、Enteritis、Granulomatous、Granulomatous Enteritis、Terminal Ileitis”；“Randomized Controlled Trial、RCT”。

1.3 文獻篩查和數(shù)據(jù)提取 兩名課題組人員分別對文獻進行篩查并提取數(shù)據(jù)。如有異議，則按納入標準再次篩選或咨詢第三方解決問題。采用自制表格提取數(shù)據(jù):①納入時基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究類別、年齡、各組有效及無效人數(shù)、各組嚴重程度評分標準：②各組具體干預措施、控制措施及樣本量。

1.4 文獻質(zhì)量評估 納入的文獻質(zhì)量，采用改良JADAD評分量表進行評價。改良JADAD計分法按文獻隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及是否描述研究參與者撤出或退出詳情等評分。總分4～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.3軟件進行分析。用相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)對計數(shù)資料進行計量。首先檢驗異質(zhì)性，當P>0.1，I2<50%，提示各獨立研究間比較無異質(zhì)性，則用固定效應模型進行分析；當P<0.1，I2>50%，提示各獨立研究間比較存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則首先分析異質(zhì)性來源，如果沒有臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行分析，如果異質(zhì)性較大，且無法確定異質(zhì)性的原因，則采用描述性分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索數(shù)據(jù) 從數(shù)據(jù)庫中共檢索427篇相關(guān)文獻，經(jīng)過逐層篩選剔除，最終納入10篇文獻。文獻篩選過程及結(jié)果見(圖1)。

圖1 文獻納入流程圖

2.2 納入文獻基本特點 納入的10篇[11-20]研究均為隨機對照試驗，基本信息見表1、2。其中5項[11-15]研究對象為CD，5項[16-20]研究對象為UC。在CD的研究中，其中一項研究的給藥方式為皮下注射[15]，其余4項[11-14]給藥方式均為靜脈注射。在UC的研究中，其中一項[16]研究的給藥方式為皮下注射，其余四項[17-20]給藥方式均為靜脈注射；其中一項[18]研究的對照措施為ADA，其余4項[16-17，19-20]研究的對照措施均為安慰劑。

表1 納入研究的基本特征

表2 VDZ治療IBD各組臨床數(shù)據(jù)

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的文獻質(zhì)量，采用改良JADAD評分量表進行評價。10項研究的評分最低為4分，最高為7分，因此本次納入的均為高質(zhì)量文獻。見表3。

表3 改良Jadad量表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 VDZ誘導IBD臨床反應：共7項研究比較了VDZ與對照組在誘導期治療IBD臨床反應的差別。經(jīng)檢驗各項研究間比較無異質(zhì)性(I2=2%，P=0.41)，遂采用固定模型進行分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.55，95%CI:1.35～1.78，P<0.05)，見圖2。

圖2 VDZ誘導期治療IBD臨床反應

2.4.2 VDZ誘導IBD臨床緩解：共6例研究比較了VDZ與對照組在誘導期治療IBD的臨床緩解的差別。經(jīng)檢驗各項研究間比較無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.70)，遂采用固定模型進行分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.01，95%CI:1.53～2.65，P<0.05)。見圖3。

圖3 VDZ誘導期治療IBD臨床緩解

2.4.3 VDZ在維持期治療IBD臨床反應：納入3例研究比較了VDZ與對照組在維持期治療CD的臨床反應率的差別。經(jīng)檢驗各項研究間比較有異質(zhì)性(I2=74%，P=0.02)，遂采用隨機效應模型進行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.07，95%CI:1.22～3.50，P<0.05)。見圖4。

圖4 維持期VDZ治療CD臨床反應

納入5項研究比較了VDZ與對照組在維持期治療UC的臨床反應率的差別。經(jīng)檢驗各項研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.81)，遂采用固定模型進行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.24,95%CI:1.82～2.76,P<0.05)。見圖5。

圖5 維持期VDZ治療UC臨床反應

2.4.4 VDZ維持IBD臨床緩解:納入3項研究比較了VDZ與對照組在維持期治療CD的臨床緩解的差別。經(jīng)檢驗各項研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.64)，遂采用固定模型進行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.62,95%CI:1.32～1.99,P<0.05)。見圖6。

圖6 維持期VDZ治療CD臨床緩解

納入5項研究比較了VDZ與對照組在維持期治療UC的臨床緩解率的差別。經(jīng)檢驗各項研究間比較有異質(zhì)性(I2=70%，P=0.01)，遂采用隨機模型進行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.18，95%CI:1.48～3.21，P<0.05)。見圖7。

圖7 維持期VDZ治療UC臨床緩解

2.4.5 既往有無抗TNF-α史對UC的臨床緩解的影響:納入了4項研究比較既往有無抗TNF-α史，對VDZ維持UC臨床緩解的影響。經(jīng)檢驗兩組研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.94)，遂采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.41,95%CI:1.12～1.77,P<0.05)。結(jié)合各組的RR值說明VDZ在治療既往有抗TNF-α史和既往無抗TNF-α史的UC患者時，其臨床緩解率均高于對照組。見圖8。

圖8 既往有無抗TNF-α史UC臨床緩解

2.4.6 VDZ治療IBD無類固醇緩解:納入3篇文獻比較VDZ治療CD的無類固醇緩解的差別。經(jīng)檢驗各研究間比較有異質(zhì)性(I2=70%，P=0.04)，遂采用隨機效應模型進行Meta分析結(jié)果，結(jié)果顯示：兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.59， 95%CI=0.71～3.57，P>0.05)。見圖9。

圖9 VDZ治療CD無類固醇緩解

納入5項研究比較VDZ治療UC時無類固醇緩解的差別。其中一項研究對照組為ADA，遂進行亞組分析，比較兩種治療方案無類固醇緩解的差別。經(jīng)檢驗對照組為安慰劑的4項研究間比較無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，遂采用固定效應模型進行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.84，95%CI:1.88～4.31，P<0.05)，表明VDZ在治療UC時的無類固醇緩解率高于安慰劑組。而在對照組為ADA的一項研究中，RR=0.58，提示VDZ組的無類固醇緩解率低于ADA組。見圖10。

圖10 VDZ與adalimumab治療UC無類固醇緩解

2.4.7 VDZ治療IBD的不良反應：納入7項研究比較VDZ治療IBD不良反應發(fā)生率的差別，經(jīng)檢驗各研究間有異質(zhì)性(I2=64%，P=0.01)，遂采用隨機效應模型進行Meta分析結(jié)果，結(jié)果顯示：兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.97，95%CI：0.86～1.08，P>0.05)。見圖11。

圖11 VDZ治療IBD的不良反應

3 討 論

IBD是由遺傳易感宿主對腸道菌群的黏膜免疫反應失調(diào)引起的，主要表現(xiàn)為體重減輕、腹痛、黏液膿血便等癥狀[21]。過去IBD的主要治療目標是控制癥狀[22]。抗TNF-α作為中重度IBD患者的基礎(chǔ)用藥，是一種觸發(fā)和放大腸道炎癥過程的細胞因子，通過與在炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)或細胞結(jié)合來阻斷炎癥反應，從而改善IBD患者的臨床結(jié)局[23-24]。但在過去10年的研究中發(fā)現(xiàn)，約30%～50%的IBD患者對抗TNF-α治療無效[25]。隨著IBD的耐藥性日益增強，一旦所有的保守治療方案都已用盡還未能控制癥狀，患者就要面臨手術(shù)治療[26]。雖然手術(shù)是根除IBD最有效的方法，但其術(shù)后死亡風險為5%，并且對術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，據(jù)統(tǒng)計結(jié)腸切除術(shù)后29%的患者生活質(zhì)量較低[27]。因此維持治療作為目前IBD治療的一個新策略，不僅能夠有效控制IBD的癥狀，降低復發(fā)率，并且能夠有效避免手術(shù)。目前生物制劑的使用使IBD患者的治療管理發(fā)生了革命性的變化。在過去的幾十年里，針對治療IBD產(chǎn)生了多種生物制劑，由于藥物之間的治療時間不同，不良反應各異，對于選取最優(yōu)的治療方案仍存在爭議。抗α4整合素抗體可以阻斷被激活的淋巴細胞歸巢到炎癥的腸道，是治療腸道炎癥的一種新的途徑，α4β1整合素可能是通過阻斷T細胞回歸到大腦，從而增加之前暴露于JC病毒患者的進行性多灶性腦白質(zhì)病變的風險[25,28]。而VDZ是更具體的α4β7整合素，其可以降低患者T細胞向腸道遷移的能力并且減少腸內(nèi)淋巴細胞，從而控制IBD，并且不會導致多灶性腦白質(zhì)病變[29]。過去研究也表明了VDZ誘導和維持IBD的有效性和安全性，并且在2021年的臨床指南中也推薦VDZ用于未使用生物治療的UC，以及對傳統(tǒng)或抗TNF-α治療無效的UC或CD[10]。

IBD在誘導期和維持期的治療至關(guān)重要，臨床緩解、內(nèi)鏡愈合及無類固醇緩解是IBD治療的核心環(huán)節(jié)，這些指標的改善能夠有效緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥。對于本次納入的10項獨立研究表明，VDZ在誘導期和維持期治療IBD的臨床反應率及臨床緩解率均高于對照組。在治療既往有抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)史和無抗TNF-α史的UC時，VDZ的臨床緩解率高于對照組。VDZ治療CD時，其無類固醇緩解與對照組基本一致；在治療UC時，其無類固醇緩解率高于安慰劑，但低于ADA。這些結(jié)果也充分的表明VDZ在誘導和維持治療IBD時的有效性。

不良反應在生物制劑治療中還是很常見的，但是在這10項獨立研究中，VDZ不良反應發(fā)生率與對照組并無差異。VDZ治療組最常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，但這些癥狀經(jīng)對癥治療后很快就能好轉(zhuǎn)，因此目前應用VDZ治療IBD具有很好的安全性。

本研究納入分析的文獻均為高質(zhì)量研究，但個別結(jié)局指標間存在輕度異質(zhì)性，可能會對結(jié)果造成一定的偏倚。此外，納入的文獻均為國外發(fā)表，目前暫時無國內(nèi)數(shù)據(jù)，可能由于人種問題對研究結(jié)果造成一定偏倚。并且由于納入文獻數(shù)量較少而未進行出版偏倚分析,可能會對 VDZ 的真實療效和安全性產(chǎn)生過高評價。目前研究的不足不僅是缺乏大樣本、高質(zhì)量文獻，并且缺乏國內(nèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)，今后我們需要更多高質(zhì)量的隨機對照研究來更準確地證實VDZ的有效性和安全性，為今后臨床治療IBD提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。