Ⅲ期胃癌患者根治術后復發轉移特征及預后影響因素*

李紅羽，夏英，韋四喜，杜洪，袁婷，金泳，黃海，***

(1.貴州醫科大學 醫學檢驗學院，貴州 貴陽 550004；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院 檢驗科，貴州 貴陽 550001；3.貴州醫科大學附屬醫院 臨床檢驗中心，貴州 貴陽 550004)

胃癌(gastric cancer，GC)是臨床常見的惡性腫瘤，全球的發病率及死亡率分別位居惡性腫瘤第5位及第3位[1]。有研究顯示，超過80%的GC患者在診斷時已被確診為進展期GC[2]。目前，GC根治術仍是GC有效的治療方式，基于D2擴大淋巴結切除術(the extended lymphadenectomy，D2)的GC根治術作為進展期GC的主要外科治療手段，可提高患者生存率[3-4]。早期GC根治術后5年生存率可達90%左右[5]，但Ⅲ期GC患者術后生存率及預后因素尚不明確。因此，本研究選取181例Ⅲ期GC患者的臨床病理資料，探討影響Ⅲ期GC患者根治術后的復發轉移危險因素及預后影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2020年11月胃腸外科收治的經手術、術后病理確診的Ⅲ期GC患者為研究對象，要求符合：(1)術前經胃鏡、病理組織學檢查明確診斷GC；(2)術前經上腹部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或增強CT等檢查明確無遠處器官轉移且腫瘤未侵犯胰腺、肝臟、脾臟及結腸等臨近臟器；(3)均行GCD2根治術；(4)術后病理診斷符合Tumor-Node-Metastasis(TNM)分期為Ⅲ期的GC患者；(5)臨床資料及數據完整；(6)無術前放化療。排除標準：(1)殘GC；(2)合并結直腸癌等其他惡性腫瘤；(3)胃間質瘤；(4)臨床及隨訪資料缺失；(5)合并血液系統疾病、慢性肝病等基礎慢性疾病患者。共納入Ⅲ期GC患者181例，男性117例(65%)、女性64例(35%)，年齡33～88歲、平均(61.51±11.42)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集Ⅲ期GC患者一般臨床資料，性別、年齡、TNM分期、病理N分期、腫瘤部位等。

1.2.2臨床指標檢測 分別于D2根治術前1周、術后明確診斷轉移時采集Ⅲ期GC患者空腹靜脈全血3～5 mL，采用邁瑞6800血球分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測全血樣本中的白細胞(white blood cells，WBC)、紅細胞(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)；外周靜脈全血以3 000 r/min低溫離心10 min，取上層血清采用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀[羅氏診斷產品(上海)有限公司]檢測血清總蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)；采用羅氏 Cobas e602發光免疫分析儀[羅氏診斷產品(上海)有限公司]檢測血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)。

1.2.3隨訪信息 隨訪方法包括Ⅲ期GC患者門診定期復查、電話隨訪及住院電子病例系統查閱等，內容包括復發轉移與否[根據胃鏡檢查、腹水脫落細胞檢查、影像學檢查(腹部增強CT或全身PET-CT)或開腹探查病理結果做出臨床診斷]、復發轉移部位和時間、生存狀態和時間(手術時間至死亡或截止隨訪時間)；隨訪截止日期為2020年12月31日，隨訪時間范圍2～80個月。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 復發轉移部位和復發轉移時間

181例行GC根治術的Ⅲ期GC患者于術后不同時間出現復發轉移者30例(復發率16.57%)，根據轉移部位分為局部復發4例、腹膜種植6例及遠處轉移20例；局部復發包括吻合口3例、腹膜后淋巴結復發1例，腹膜轉移包括腹膜腹腔轉移4例、盆腔轉移2例，遠處轉移20例(肝臟9例、肺臟1例、胰腺4例、腎上腺3例及骨3例)；患者復發時間結果表明，Ⅲ期GC患者于術后0～12個月內的復發病例占50%，術后13～24個月復發占40%，24個月內復發比例占90%。見表1。

表1 Ⅲ期GC患者術后復發轉移部位和時間[n(%)]

2.2 復發轉移的危險因素分析

根據術后是否出現復發轉移，181例Ⅲ期GC患者分為復發轉移組(n=30)與無復發轉移組(n=151)，結果顯示，兩組患者術前血清TP、ALB水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)；復發轉移組Ⅲ期GC患者轉移后血清CEA、CA125及CA199水平均高于轉移前，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 復發轉移組和無復發轉移組Ⅲ期GC患者術前的血液生化指標

表3 復發轉移組Ⅲ期GC患者轉移前、后血清CEA、CA125及CA199水平[M(P25,P75)]

2.3 Ⅲ期GC術后生存預后因素分析

Cox單因素分析結果顯示，GCTNM分期(P=0.041)、病理N分期(P=0.033)、術后腫瘤復發轉移(P<0.001)、術前血清CA125(P=0.002)、CA199(P=0.045)水平是影響Ⅲ期GC患者術后生存的危險因素；而患者性別、年齡、腫瘤部位、術前血清CA242、AFP、CEA水平不是影響Ⅲ期GC術后生存的危險因素(P>0.05)。多因素Cox分析結果則表明，術前血清CA125水平、術后腫瘤復發轉移是Ⅲ期GC患者術后生存的獨立危險因素(P<0.05)，其中，術后出現復發轉移患者的死亡風險是未復發轉移患者的2.613倍(95%CI為 1.576～4.333)，患者術前血清CA125高水平(>35 kU/L)的死亡風險是較低水平患者(≤35 kU/L)的3.508倍(95%CI為 1.548～7.950)。見表4。

表4 Ⅲ期GC患者預后因素的Cox單因素及多因素分析

2.4 GC患者預后生存率

K-M生存曲線分析結果顯示，Ⅲ期GC患者術后1年、2年及3年總體生存率分別為74%、52%及 42%；進一步分析結果表明TNM分期晚、術后復發轉移、術前血清CA125高水平GC患者與1年、2年及3年生存率相關(P<0.05或P<0.01)；術前血清CA125高水平(CA125>35 kU/L)和低水平(CA125≤35 kU/L)Ⅲ期GC患者的中位生存時間分別是6個月和34個月(P=0.001)，術后復發轉移和無復發轉移Ⅲ期GC患者的中位生存時間分別為16個月和36個月(P<0.001)。見表5和圖1。

表5 Ⅲ期GC術后患者臨床特征與生存率

注：A為術后復發轉移與否，B為術前CA125水平。

3 討論

早期GC發病隱匿，我國以進展期GC多見，雖然近年來GC死亡率呈下降趨勢，但GC年齡標準化5年生存率僅為27.4%[6-7]。本研究探討了Ⅲ期GC患者根治術后的復發轉移特征及預后危險因素，結果表明，部分Ⅲ期GC患者于術后不同時間出現復發轉移，復發轉移率為16.57%，且以遠處轉移為主；90%的Ⅲ期GC患者多見于術后2年內復發，術后第1、2年復發率分別為50%和40%。關于GC術后復發轉移時間的研究，Takahashi等[8]研究表明D2根治術后行S1單一輔助化療的Ⅱ、Ⅲ期GC患者中，術后3年內復發率為80%，術后無腫瘤復發的生存時間僅19.5個月；Kim等[9]研究顯示，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期GC患者術后中位復發時間依次為23.5、13及12個月，提示不同GC分期患者之間術后復發時間存在差異，且Ⅲ期GC患者術后復發率達73.6%；徐曉燕等[10]研究表明GC根治術后2年內復發率為61.7%，平均復發時間為24.3個月。因此，GC根治術后2年是Ⅲ期GC復發轉移的危險時期，應重視該時期GC復發轉移的相關檢查監測及治療。

為進一步探討影響Ⅲ期GC患者術后出現復發轉移的危險因素，本研究通過比較Ⅲ期GC根治術后3年內出現復發轉移與無復發轉移患者的術前血液生化指標，結果顯示術后復發轉移患者的術前血清ALB、TP低于無復發轉移組；這提示術前血清低TP、ALB水平是Ⅲ期GC術后復發轉移的潛在危險因素。已有研究報道，術前低ALB水平可增加患者死亡風險、即術前白蛋白水平降低的GC患者預后較差[11-12]。血清總蛋白、白蛋白水平通常是被用于評估機體營養狀態的指標，有研究證實，營養狀態與全胃切除GC患者預后相關，低營養狀態與預后不良相關[13]；同樣基于術前白蛋白水平及外周血淋巴細胞計數的營養預后指數的相關研究顯示，低營養指數是GC術后并發癥的獨立危險因素，且具有更低的生存率[14-15]；術前及術后1、3、6及12個月營養不良是GC生存預后的不良因素[16-17]。本研究比較Ⅲ期GC患者轉移前、后血液生化指標的變化趨勢，結果顯示復發轉移組患者血清CEA、CA125及CA199較無復發轉移組明顯升高，提示血清CEA、CA125及CA199可作為GC術后復發轉移的監測指標，這也與以往的研究結果相一致[18-19]。此外，增強CT是作為監測GC復發轉移的有效工具，敏感性可達85%以上[20]。

本研究Cox多因素分析結果表明，術前血清CA125高水平、術后復發轉移是影響Ⅲ期GC術后生存的獨立危險因素。有研究提示引起GC根治術后復發轉移的因素與病理T分期、N分期、有無伴隨疾病及腫瘤部位等相關[21]；CA125和CA199是GC腹膜轉移的獨立危險因素，與GC的復發轉移及預后相關[22-25]。手術可以提高GC患者生存率，本研究結果顯示Ⅲ期GC術后1、2及3年的總生存率依次為74%、52%及42%，提示GCTNM分期、N分期、術后復發轉移影響Ⅲ期GC患者術后生存率；以的研究也表明GC淋巴結浸潤、轉移等是GC預后的不良因素，GC患者術后1、3及5年的生存率分別為82.5%、58.7%及52.6%[26]；Mokadem等[21]研究則表明淋巴結陽性、少于15個淋巴結切除等是GC復發轉移的危險因素；眾多研究均表明N分期即淋巴轉移是GC術后復發轉移的獨立危險因素，且術后復發時間為(24±18)個月[27-28]。因此，這些研究結果提示應加強對Ⅲ期GC患者術后復發的監測管理，特別是在術后2年內對淋巴結陽性GC患者的復發轉移監測。雖然手術是改善GC患者預后的有效治療方式，但術后出現復發轉移仍然是威脅GC患者生命健康的危險因素；GC患者手術后的高復發和轉移導致GC患者總生存率的下降，仍然是當今醫學所面臨的重大挑戰。研究GC患者術后復發轉移的疾病特點可以指導GC術后復發轉移的有效監測，有利于GC術后疾病管理。

綜上，GC是一種高度異質性疾病，不同人群、不同地域的GC發病特點也不盡一致，這也導致GC預后研究結果的差異，相關研究仍需不斷完善。中國臨床腫瘤學會根據國內外循證醫學發現，正逐漸形成中國GC診療指南，以求為更全面地認識我國GC疾病特點、改善我國GC患者預后現狀。