不同劑量阿替普酶與尿激酶治療狹窄時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死的效果及對(duì)神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響*

王雄，唐向陽(yáng)，曹莉，方國(guó)真，方平，溫晶，施雪英**

(1.安慶市立醫(yī)院 & 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，安徽 安慶 246003；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

急性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，具有較高發(fā)病率、致殘與死亡率，嚴(yán)重威脅患者身心健康[1-3]。藥物靜脈溶栓治療是臨床認(rèn)為的最可靠的改善急性腦梗死預(yù)后有效方式，可通過(guò)及時(shí)疏通血管、恢復(fù)血流灌注，改善血流動(dòng)力學(xué)，從而改善神經(jīng)功能[4-6]。尿激酶是臨床廣泛使用溶栓治療藥物，其價(jià)格低廉，治療效果明顯[7-8]；阿替普酶為纖溶酶原激活劑，治療急性腦梗死具有較高安全性與有效性[9-10]，但臨床對(duì)其劑量選擇的研究較少有研究提出，急性腦梗死患者狹窄時(shí)間窗對(duì)患者治療機(jī)會(huì)具有較大限制性，而對(duì)急性腦梗死時(shí)間窗小于4.5 h內(nèi)患者采取及時(shí)合理治療可有效降低病死率與致殘率[11]。基于此，本研究采用不同劑量阿替普酶與尿激酶治療狹窄時(shí)間窗急性腦梗死患者，觀察治療效果及對(duì)神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響，為臨床規(guī)范用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年2月—2021年2月收治的急性腦梗死患者138例，依據(jù)患者入院時(shí)間順序進(jìn)行分組，2019年2—9月治療的患者為對(duì)照組、2019年10月—2020年5月治療的患者為低劑量組、2020年6月—2021年2月治療的患者為正常劑量組，每組46例患者，基礎(chǔ)資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者溶栓治療時(shí)間均在發(fā)病后4.5 h以內(nèi)；(2)患者均表現(xiàn)為急性缺血性卒中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征1 h內(nèi)未能自動(dòng)緩解，神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(nationalinstitutesofhealthstroke，NIHSS)評(píng)分>4分；(3)臨床經(jīng)CT、MRI檢查確診，且符合《2010中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)臨床資料完整；(5)血壓<180/100 mmHg；(6)腦梗死部位均為腦葉；(7)患者及家屬對(duì)本次研究知情同意。因患者治療時(shí)間為2周，為了避免組間沾染，當(dāng)入組病例收集資料的時(shí)間距離月末時(shí)間小于2周時(shí)，停止本組病例的納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期3個(gè)月有腦外傷病史患者；(2)合并癲癇、上消化道出血潰瘍患者；(3)既往治療史患者；(4)近期抗凝治療史患者；(5)凝血功能、免疫功能障礙患者；(6)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙患者；(7)溶栓治療禁忌患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者入院后建立綠色通道，均常規(guī)檢查后建立靜脈通道，給予降顱內(nèi)壓、控制血壓、使用抗生素防止感染，常規(guī)吸氧、鎮(zhèn)靜，糾正心力衰竭。對(duì)照組采取尿激酶治療：每天80～150萬(wàn)U尿激酶(馬鞍山豐原制藥有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H34021695)與100 mL生理鹽水稀釋充分后靜脈滴注、30 min內(nèi)完成，每個(gè)療程5 d、連續(xù)治療2療程。低劑量組使用0.6 mg/kg阿替普酶(愛通立上海恒心堂醫(yī)藥有限公司 S20110052，最大劑量60 mg)，首次選擇總劑量15%于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量靜脈持續(xù)泵入，時(shí)間>1 h；24 h后性頭顱CT檢查，無(wú)出血狀況給予口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg進(jìn)行抗血小板、聯(lián)合阿托伐他汀鈣片20 mg治療，1 d/次，連續(xù)治療2周。正常劑量組使用劑量0.9 mg/kg阿替普酶(最大劑量90 mg)，首次選擇總劑量10 %于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量靜脈持續(xù)泵入，時(shí)間>1 h；24 h后性頭顱CT檢查，無(wú)出血狀況給予口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg進(jìn)行抗血小板、聯(lián)合阿托伐他汀鈣片20 mg治療，1 d/次，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 收集各組患者基線資料，包括性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、NIHSS評(píng)分、發(fā)病至入院時(shí)間及基礎(chǔ)疾病。

1.3.2NIHSS評(píng)分 記錄各組患者治療前、治療后2周時(shí)的NIHSS評(píng)分，NIHSS評(píng)分總分0～42分、0～1分代表正常或接近正常、1～4分代表輕度卒中、5～15分代表中度卒中、16～20分代表中-重度卒中、21～42分代表重度卒中。

1.3.3療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者治療前、治療后2周時(shí)NIHSS評(píng)分改善情況進(jìn)行療效評(píng)定：痊愈，NIHSS評(píng)分降低≥90 %，生活可自理，語(yǔ)言功能恢復(fù)；顯效，NIHSS評(píng)分降低50%～89%，生活可基本自理，語(yǔ)言功能基本恢復(fù)；有效，NIHSS評(píng)分降低20%～49%，生活不能自理，語(yǔ)言功能有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效，NIHSS評(píng)分降低<20%或升高，完全無(wú)法自理生活，各癥狀無(wú)明顯改善[12]。

1.3.4血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、治療后2周時(shí)采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL,離心后取上清液，采用ELISA法檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(central nerve specific protein，S-100β)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nrve growth factor，NGF)水平，試劑盒由北京奧維亞生物技術(shù)有限公司提供，按試劑盒說(shuō)明操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組急性腦梗死患者性別、年齡、GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分、發(fā)病至入院時(shí)間及合并基礎(chǔ)疾病等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組急性腦梗死患者的基線資料比較

2.2 治療有效率

低劑量組和正常劑量組急性腦梗死患者在治療后5 d、2周時(shí)的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1周時(shí)3組患者的有效率的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組急性腦梗死患者治療有效率比較

2.3 NIHSS評(píng)分

治療前，3組急性腦梗死患者的NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周時(shí)，低劑量組與正常劑量組NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但低劑量組與正常劑量組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組急性腦梗死患者治療前、治療2周時(shí)NIHSS評(píng)分比較

2.4 血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平

治療前，3組急性腦梗死患者NSE、S-100β、GFAP、NGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周時(shí)，低劑量組與正常劑量組急性腦梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP水平均低于對(duì)照組，NGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但低劑量組與正常劑量組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組急性腦梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平比較

3 討論

既往相關(guān)研究表明，在我國(guó)，隨著老年人口增多，急性腦梗死患者人數(shù)逐漸增多，且具有起病急、病情發(fā)展迅速，致殘與死亡率高的特點(diǎn)，是臨床治療重難點(diǎn)[13]。腦血栓是急性腦梗死最常見病因，腦血栓患者血管逐漸堵塞使腦組織中心壞死區(qū)與周圍缺血半暗區(qū)細(xì)胞大部分壞死，細(xì)胞代謝受阻，神經(jīng)細(xì)胞逐漸凋亡，在腦補(bǔ)缺血量小于20%造成神經(jīng)細(xì)胞不可逆壞死[14]。因腦部缺血半暗帶有側(cè)枝循環(huán)，存在大量神經(jīng)元，因此治療時(shí)快速恢復(fù)半暗帶血流可恢復(fù)受損腦組織與失活神經(jīng)元[15]。而靜脈溶栓可迅速開放閉塞血管，恢復(fù)受損區(qū)域血流灌注[16]。尿激酶與阿替普酶為臨床常用溶栓藥物，尿激素具有降低血粘度、抑制腦血栓形成作用；阿替普酶為天然纖溶酶原激活劑，糖蛋白為其主要成分，可快速溶解血塊，也是國(guó)外首選治療急性腦梗死藥物[17]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿替普酶可促進(jìn)模型小鼠病灶周圍血管增生，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)粒體功能，提高其記憶能力[18]。但有關(guān)其劑量把控與療效的相關(guān)研究較少。因而，展開本次研究。在本研究中經(jīng)廣義估計(jì)方程分析結(jié)果顯示：組間方面，Waldχ2=9.903，P=0.011，提示低劑量組與正常劑量組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明阿替普酶治療急性腦梗死較尿激酶而言，療效更佳，而低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶治療急性腦梗死效果無(wú)明顯區(qū)別。分析原因可能為阿替普酶為第三代溶栓藥物，亦是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效治療腦梗死的方法，其用于急性腦梗死治療能選擇性結(jié)合血栓表面纖溶酶原，溶解相關(guān)纖維蛋白，具有較高特異性，可迅速拯救失活腦細(xì)胞，大范圍修復(fù)受損神經(jīng)，同時(shí)對(duì)血液循環(huán)中的纖溶酶作用較小，具有較強(qiáng)纖維酶原親和性[19]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，治療后，低劑量組與正常劑量組NIHSS評(píng)分、NSE、S-100β、GFAP水平均低于對(duì)照組，NGF水平均高于對(duì)照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亦進(jìn)一步證實(shí)阿替普酶治療急性腦梗死患者神經(jīng)損傷效果更顯著。

本研究表明，NSE、S-100β、GFAP、NGF水平均為機(jī)體神經(jīng)損傷敏感標(biāo)志物，其水平表達(dá)情況與患者機(jī)體神經(jīng)功能損傷與否關(guān)系密切，亦是判斷急性腦梗死患者病情及治療效果的可靠指標(biāo)。在急性腦梗死患者病情發(fā)展中，腦部缺血缺氧易造成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞破裂，使細(xì)胞漿中因子釋放于血液，其水平含量會(huì)發(fā)生改變。NSE屬于特殊酸性蛋白酶，可敏感反映腦組織損傷情況，急性腦梗死患者神經(jīng)元大量壞死使NSE被大量釋放，含量增加；S-100β蛋白含量可反映急性腦梗死患者腦部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度，與患者神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)；GFAP是組成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞骨架的重要部分，機(jī)體發(fā)生急性腦梗死使細(xì)胞骨架受損，GFAP含量上升；NGF是重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可發(fā)揮促神經(jīng)修復(fù)再生作用，NGF在急性腦梗死發(fā)生后對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用。在本研究中，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：治療后，低劑量組與正常劑量組NSE、S-100β、GFAP水平均低于對(duì)照組，NGF水平均高于對(duì)照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿替普酶改善急性腦梗死患者神經(jīng)損傷效果更明顯。分析為阿替普酶可明顯改善患者機(jī)體腦組織缺氧癥狀，降低神經(jīng)元細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞損傷，故而改善神經(jīng)經(jīng)損傷效果更明顯，進(jìn)一步證實(shí)其治療效果更明顯[20]。

綜上所述，阿替普酶治療狹窄時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死效果優(yōu)于尿激酶，可有效改善患者神經(jīng)損傷，但低劑量與正常劑量的阿替普酶治療效果無(wú)明顯區(qū)別，臨床治療應(yīng)注意溶栓時(shí)間窗的選擇。