帕金森病伴發抑郁患者抑郁與認知功能的相關性*

陳靜，徐鵬飛，周沛然，鄒濤**

(1.貴州醫科大學附屬醫院 精神科，貴州 貴陽 550001；2.蒲江縣人民醫院，四川 成都 611600；3.貴州醫科大學附屬醫院 電生理中心，貴州 貴陽 550001)

帕金森病(parkinson's disease，PD)是全球第二大神經系統退行性病變，嚴重影響中老年人群的身體健康及生活質量[1]。PD伴發抑郁(depression in Parkinson disease，dPD)是最常見的非運動癥狀，dPD不僅會造成患者情緒的改變，也會明顯影響患者的認知功能[2]。研究發現，抑郁癥狀越重、認知功能損害也越嚴重，尤其是執行功能[3]。認知功能障礙嚴重影響PD患者的生活質量，而且即使是細微的認知能力下降，也可對生活質量造成負面影響[4]。目前對于PD抑郁與認知關系方面的的研究較少，兩者之間的關系尚未完全澄清。事件相關電位P300對受試者認知功能改變的十分敏感，可以在認知損傷早期通過電波的變化表現出來，是反映認知功能障礙的可靠指標[5]，本研究通過執行功能量表及事件相關電位P300檢查，探討PD患者抑郁與認知功能的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10月—2018年12月神經內科門診和病房接受治療的原發性PD患者59例進行問卷調查。在取得病人知情同意的情況下，收集dPD患者29例(分為dPD組)，其中男10人、女19人，39～80歲、平均(64.59±11.48)歲；PD非抑郁(nondepression in Parkinson disease，nPD)患者30例(分為nPD組)，其中男18人、女12人，40～81歲、平均(65.80±11.34)歲。dPD組納入標準：(1)PD的診斷符合英國PD協會腦庫臨床診斷標準;(2)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)中抑郁發作的診斷標準;(3)Hoehn-Yahr分級2～4級;(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分>17分。nPD入組標準：符合除dPD組納入標準(2)外的指標且HAMD評分<7分。排除標準：(1)腦血管病、中樞神經系統感染和中毒、顱腦創傷等疾病導致的帕金森綜合征的患者；(2)多系統萎縮(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質基底節變性(CBD)、路易體癡呆(DLB)等帕金森疊加綜合征的患者；(3)接受過PD外科手術治療的患者；(4)伴有嚴重心、腦、腎、內分泌等系統疾病或惡性腫瘤的患者；(5)嚴重認知功能障礙或有精神分裂癥、雙相情感障礙等精神障礙的患者；(6)近3個月曾接受抗抑郁治療的患者。本研究中抑郁癥狀的判斷由精神科副高以上醫生按照CCMD-3標準進行診斷，相關評定量表由經過培訓的專人進行，排除人為操作所致的誤差。

1.2 研究工具

1.2.1一般資料調查問卷 自制一般資料調查問卷，包括姓名、性別、年齡、受教育時間及病程等。

1.2.2統一帕金森病評定量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS) UPDRS是目前使用的最常見的帕金森病評定量表，是PD癥狀評定的黃金標準[6]。UPDRS由4部分組成，包含42個項目，每個項目分有5個選項(0=正常、1=輕微、2=輕微、3=中等、4=嚴重)，本研究選用UPDRSⅢ對PD患者的運動功能障礙進行評判。

1.2.3Hoehn and Yahr(H-Y)分期量表 H-Y量表是國際上最廣泛使用的PD病情分期量表[7]，共分為5個階段：階段1，僅單側受累，通常具有最小/無功能障礙；階段2，雙側或中線受累而沒有損害平衡；階段3，雙側疾病、輕度至中度殘疾，伴有體位反射受損；階段4，嚴重致殘疾病，但仍然能夠獨立行走/站立；階段5，完全依賴別人幫助。H-Y量表被廣泛使用，與運動損傷，殘疾和生活質量的標準化量表具有高度相關性。

1.2.417項漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD-17) HAMD是衡量抑郁癥狀嚴重程度的金標準[8]，并已被廣泛用于抑郁癥患者的臨床評估中[9]。本研究使用的是17項的HAMD，總分<7分評定為無抑郁,總分7～17分評定為可能有抑郁癥，總分在18～24分評定為肯定有抑郁癥，總分>24評定為嚴重抑郁癥。

1.2.5簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE) MMSE是目前世界上使用最廣泛的認知障礙篩查工具之一[10]，已被大量應用于PD患者的認知檢查當中[11-12]。該量表分數值與受試者受教育水平有關，文盲≤17分、小學程度≤20分、中學或以上程度≤24分被認為有認知功能缺陷、>24分為正常。

1.2.6執行功能行為評定量表成人版(BRIEF-A) BRIEF-A是專門為評估18～90歲成年人執行功能的行為表現而制定的標準化評定量，各項得分之和為總評分，總評分越高表示執行功能受損程度越重[13]。

1.2.7事件相關電位P300記錄 事件相關電位是一種特殊的腦誘發電位，它反映了認知過程中大腦的神經電生理的變化，也被稱為認知電位。P300為事件相關電位中重要的內源性成分，其反映在大腦的認知過程和涉及集中注意力、工作記憶、信號檢測和決策過程[5]。P300應答可以根據特定疾病中的神經遞質變化而變化，特別是額葉區域的多巴胺能缺乏會影響電生理反應[14]。PD主要病理變化是大腦多巴胺合成的減少，故P300能在一定程度上反映PD的病情變化。該檢測由經過培訓的神經電生理技師操作，采用意大利產MYTOPRO型肌電-誘發電位儀，在安靜狀態下采用聽覺Oddball程序測定P300，記錄P300的潛伏期和波幅。

1.3 觀察指標

采用統一帕金森病評定量表(UPDRS)和漢密爾頓抑郁量(HAMD-17)評估兩組患者的運動功能受損情況和抑郁程度；通過簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)、執行功能行為評定量表(BRIEF)評測以及事件相關電位P300檢查來評估實驗對象的認知功能。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0進行數據分析和統計，對計數資料比較采用χ2檢驗, 計量資料比較采用獨立樣本t檢驗分析。檢驗水準α=0.05。采用Pearson相關分析對各量表評分進行相關性分析，并進一步進行相關回歸分析，確定其影響程度。

2 結果

2.1 一般情況

兩組患者的性別、病程比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的年齡、受教育時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 dPD組和nPD組患者的性別、年齡、病程與受教育時間比較

2.2 抑郁、運動功能障礙評分

與nPD組比較，dPD組患者的HAMD評分、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分上均增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 dPD組和nPD組患者的HAMD評分、HY分期及UPDRS-Ⅲ評分比較分)

2.3 認知功能障礙評分

與nPD組比較，dPD組患者的BRIEF評分、P300潛伏期、P300波幅均減少，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 dPD組和nPD組在MMSE、BRIEF評分及P300比較分)

2.4 抑郁、認知功能以及運動障礙的相關性

Pearson相關性分析結果顯示，PD伴發抑郁患者HAMD評分與BRIEF評分、UPDRS-Ⅲ、P300潛伏期呈正相關(r=0.651、0.640、0.569，P<0.05)，與MMSE評分、P300波幅呈負相關(r=-0.416、-0.545，P<0.05)。見表4。

表4 PD患者的HAMD評分、MMSE評分、UPDRSⅢ評分、P300之間的相關性(r)

2.5 PD伴發抑郁患者認知功能影響因素的回歸分析

以PD伴發抑郁患者MMSE評分為因變量，以HAMD評分、UPDRS-Ⅲ評分為自變量，進行多元線性回歸分析。結果顯示僅有HAMD評分被納入方程，提示抑郁對認知功能損害有正向預測作用(R2=0.173，P<0.05)。以PD伴發抑郁患者BRIEF評分為因變量，結果顯示HAMD評分和UPDRS-Ⅲ評分被納入方程，提示抑郁和運動障礙對執行功能損害有正向預測作用(R2=0.606，P<0.05)。見表5。

表5 PD伴發抑郁患者MMSE評分及BRIEF評分影響因素的回歸分析

3 討論

本研究發現dPD患者較nPD患者病程更長、運動癥狀更嚴重、殘疾程度更高，提示隨著病程的延長、運動癥狀加重及疾病導致的肢體殘疾程度越高，患者發生抑郁的可能性也隨之增高。國內外研究發現，女性PD患者伴發抑郁的比例較男性更高，雖然我們的樣本量小，但也有同樣的發現，這可能與女性的個性特點有關，女性相比男性更容易體驗到生活事件的負面情緒[15]。PD患者除情緒障礙外，還常伴有認知功能障礙，認知功能障礙的總體發病率約為PD總數的25%～30%，并且隨著年齡的增長而急劇增加[16]。本研究發現PD患者的抑郁和認知障礙有明顯的相關性，dPD較nPD患者的認知損害更明顯，回歸分析也表明抑郁對認知功能的損害有預測作用。近年來越來越多的研究[17]支持抑郁損害認知功能，增加疾病后期患癡呆的風險，甚至可能是癡呆的一個先兆[18]。也有研究發現治療抑郁，將有助于改善患者認知功能[19]。

目前對于PD伴抑郁及認知功能障礙的發生機制尚無定論。研究表明PD患者腦內存在多種神經元損害，多巴胺(DA)不足可引起執行障礙、輕度認知功能受損，并可能導致抑郁[20]；去甲腎上腺素(NE)功能下降可導致注意力受損；5-HT神經元受損可導致抑郁；膽堿能通路的損傷可導致記憶力和額葉功能損害。另外，PD伴抑郁的患者由于注意力不集中，主動性差，認知功能損害的表現更明顯。

既往臨床對認知功能的評估主要依賴于眾多的神經心理學量表等來進行，其檢測效能受文化程度、年齡、性別和種族等因素影響，常不能夠真實地反映患者早期的認知損害。此次研究過程中試圖用MMSE量表對dPD與nPD患者認知功能的差異做出比較，但結果顯示MMSE量表評分之間沒有差異性，而BRIEF量表及P300都有顯著的改變，這說明BRIEF量表及P300對認知功能的評測較MMSE量表更加靈敏和有效。

執行功能是屬于高級認知功能，通常指個體在實現某一特定目標時，以靈活、優化的方式控制多種認知加工過程協同操作的認知神經機制[21]，執行功能損害被認為是PD認知損害、癡呆的核心癥狀[22]。本研究通過BRIEF量表對兩組PD患者的執行功能進行比較，發現dPD較nPD患者的執行功能評分更低，抑郁可能對PD患者認知功能發揮單獨或聯合的負性影響，抑郁越重，認知損害也越重，這與既往的研究結果相一致[4]。本研究通過回歸分析發現，抑郁情緒及運動障礙對BRIEF量表評分均有預測作用，說明執行功能除了受情緒影響，同時運動障礙也會加重PD患者執行功能損害，這可能與運動障礙導致PD患者行動不便，產生退縮、依賴心理，從而影響其對問題的決策能力有關。

事件相關電位P300能客觀地反映患者認知功能損害的程度，隨著認知功能的下降，P300的潛伏期逐漸延長，波幅逐漸降低[5]。本研究發現HAMD評分與P300潛伏期呈正相關性，與P300波幅呈負相關。即患者的抑郁情緒越重，P300潛伏期和波幅的改變程度就越大。同時發現PD患者MMSE評分尚在正常范圍，P300已出現明顯異常。說明P300檢測能反映早期輕微的認知功能改變，對發現認知功能障礙更敏感。

本研究表明，伴發抑郁的PD患者的認知功能損害更明顯，BRIEF量表及P300檢測對輕微認知功能改變較敏感，可作為PD認知功能障礙有效的篩查工具，對PD病人的抑郁情緒及時識別和積極干預，可以減少認知功能進一步惡化甚至進展為癡呆的風險。