來氟米特與甲氨蝶呤聯合用藥方案治療類風濕關節炎患者的臨床效果

王麗杰

（凌源市中心醫院，遼寧 凌源 122500）

類風濕性關節炎是一種常見的全身免疫性疾病，發病慢但侵蝕性較強，患者在發病初期多表現為滑膜組織炎癥，隨著病情的發展會造成關節骨質或軟骨損傷，若控制不當會造成關節畸形，致殘率較高[1-2]。目前臨床上對該病的發病機制尚未完全闡明，主流觀點[3-4]認為，與自身免疫抑制情況相關，臨床治療以藥物治療為主，其中甲氨蝶呤、來氟米特均為一線治療藥物，但單藥治療存在療效慢、耐藥性升高等問題，聯合給藥治療得到臨床普遍認可，值得深入探究。本文旨在探究來氟米特與甲氨蝶呤聯合用藥方案治療類風濕關節炎的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取時間為2018年3月至2019年2月，對凌源市中心醫院所收治80例類風濕性關節炎患者展開研究，以入院先后順序編號為依據進行分組。對照組40例中男女各自病例數為11、29例；年齡30～79歲，平均（54.83±4.31）歲；病程1～16年，平均（8.63±1.92）年。試驗組40例男女各自病例數為12、28例；年齡31～79歲，平均（55.21±4.55）歲；病程2～16年，平均（9.02±1.88）年。兩組一般資料比較，P＞0.05，具有可比性。納入標準[5]：①符合類風濕性關節炎診斷標準。②處于活動期。③知情研究并自愿參與。④神志清楚，且具備正常的語言交流能力。排除標準：①入組前4周服用過影響免疫功能藥物患者。②妊娠哺乳期或備孕狀態患者。③合并活動期感染患者。④同時罹患有腫瘤或其他免疫系統疾病。⑤明確肝、腎等重要臟器存在功能障礙。

1.2 方法 對照組給予甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674）治療，頓服，1次/周，10 mg/次，持續給藥4個月。試驗組給予甲氨蝶呤聯合來氟米特（福建匯天生物藥業有限公司生產，國藥準字H20050175）治療，甲氨蝶呤用法和用量同對照組，來氟米特口服，20 mg/次，1次/d，持續給藥8周后可調整劑量為10 mg/次，1次/d，持續治療4個月。兩組在治療期間可配合服用葉酸，緩解甲氨蝶呤不良反應，密切觀察患者癥狀變化情況，評估機體整體狀態，及時發現不適情況。

1.3 觀察指標 ①評估臨床療效，參照文獻[6]制定標準。顯效：治療后患者癥狀基本消失，體征恢復正常，關節壓痛少于1個，晨僵持續時間低于5 min（含5 min）；有效：治療后患者癥狀和體征明顯改善，關節壓痛個數為1～4個，晨僵時間在5～10 min；無效：不符合上述標準，觀察病情甚至有加重的情況，總有效率=1-無效率。②于治療前1 d和治療后3個月評估疼痛情況，使用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS），0～10分，0分為無痛，10分為疼痛劇烈[7]。③于治療前1 d和治療后3個月檢測血沉，使用魏氏法自動血沉測定儀。④對炎性因子C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平進行測定，使用酶聯免疫吸附法。⑤觀察治療前后晨僵時間與關節腫脹數和關節壓痛數。⑥統計不良反應，包括肝功能異常、胃腸功能紊亂、皮疹等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料、計數資料分別采用（）、[n（%）]表示，組間比較分別行t、χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比 試驗組總有效率95.00%（38/40），明顯高于對照組[77.50%（31/40）]（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較[n（%）]

2.2 VAS評分和血沉情況對比 兩組患者治療前VAS評分、血沉測定結果無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組上述指標均下降，且試驗組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者VAS評分和血沉情況對比（）

表2 兩組患者VAS評分和血沉情況對比（）

2.3 兩組炎性因子對比 兩組治療前CRP、TNF-α、IL-6水平比較無差異（P＞0.05），治療后試驗組上述數據均較對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子對比（）

表3 兩組炎性因子對比（）

2.4 兩組臨床癥狀對比 兩組治療前晨僵時間、關節壓痛數與關節腫脹數比較無差異，P＞0.05，治療后，試驗組各癥狀調查數據均較對照組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者的臨床癥狀比較（）

表4 兩組患者的臨床癥狀比較（）

2.5 兩組不良反應發生率對比 試驗組的肝功能異常、胃腸功能紊亂、皮疹等不良反應發生率為7.50%，略高于對照組的5.00%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者的不良反應率比較[n（%）]

3 討論

類風濕性關節炎以關節滑膜炎、皮膚、心肺等結締組織的廣泛性炎性反應為主要臨床表現，系自身免疫性疾病，病理基礎是炎性因子持續不斷的對關節骨進行侵蝕，并誘發關節畸形，使關節晨僵，并伴有骨破壞與軟骨變形等情況。這一疾病的發生可致T淋巴細胞、B淋巴細胞失調，并引發自身抗原免疫反應，還會累及滑膜血管，繼而引發全身性癥狀。T與B淋巴細胞對滑膜浸潤后會進一步激活，從而產生細胞因子，繼而激活樹突細胞、肥大細胞、中性粒細胞等效應細胞。而浸潤的炎性細胞又會釋放降解酶、炎性細胞等，在滑膜異常增生的情況下會生成血管翳，并侵入骨關節，對軟骨進行降解。炎癥會使固有成纖維樣滑膜細胞活性增強，引起骨侵蝕，以至于受累關節致殘或畸形，導致勞動能力喪失。該病的發病機制尚未完全確定，環境、遺傳、感染等因素均為其主要誘發因素，通常女性群體發病率高于男性，嚴重威脅患者的身體健康狀況，且患者預后容易遺留肢體功能障礙，預后質量不佳[8-9]。針對該病，當前以藥物為主要治療手法，其中甲氨蝶呤、來氟米特應用廣泛，均為一線治療藥物，效果較為理想，但長期服用存在耐藥性問題，且不良反應問題日益凸顯，因此臨床主張開展聯合藥物治療[10-11]。

本研究結果顯示，試驗組治療效果、治療后疼痛情況、血沉均優于對照組，但不良反應率與對照組差異無統計學意義。原因分析如下：甲氨蝶呤作為還原酶抑制劑，可有效抑制二氫葉酸還原酶，經此阻滯其對四氫葉酸的還原作用，實現抑制DNA生物合成的目的，發揮抗感染和免疫抑制作用，并可對細胞內多巴胺的形成進行抑制，使腺苷的釋放更為有利，以抑制白細胞趨向性，發揮顯著的抗感染作用，控制病程的進展，遏制骨關節被進一步的侵蝕，對關節癥狀進行改善。其不足之處在于毒性較大，患者常有惡心、嘔吐、脫發、皮疹等不良反應情況出現，故無法長時間用藥。來氟米特為抗增生活性免疫抑制藥物，可有效抑制嘧啶的合成[12-13]。經由對二氫乳清酸脫氧酶活性的抑制作用，促使T細胞增殖得以阻斷，進而抑制機體免疫，并可對絡氨酸激酶活性進行抑制，以中斷細胞炎性信號的快速傳導，從而發揮其抗感染作用。作為一種新型藥物，其藥理與甲氨蝶呤相似，但二者聯合應用，可對免疫反應中的不同靶點進行阻斷，發揮協同作用，強化免疫抑制和抗感染工作，進而較單藥治療對類風濕性關節炎的作用更為明顯。

隨著研究的不斷深入，IL-6、TNF-α等炎性因子在風濕性關節炎中所起作用逐漸被重視，其中IL-6尤為重要，其可在滑膜細胞中促進過量的核周因子κB受體活化因子配體進行分泌，進而促進破骨細胞分化，為預測患者疾病活動性的關鍵指標。IL-6可致患者晨僵持續時間持續、骨關節破壞程度加劇。TNF-α可刺激骨內蛋白多糖吸收，并對其合成進行抑制，從而使軟骨降解，與IL-6協同可致病情加重。甲氨蝶呤可對病灶炎性細胞增殖予以有效抑制，使局部炎性反應緩解，進而阻滯骨破壞進展，以更好的控制病情。來氟米特服用后可于腸道、肝臟進行轉化，抑制嘧啶合成，拮抗淋巴細胞增殖，減少抗體分泌，抑制機體免疫反應，從而緩解病情。在本次研究中，試驗組治療后炎性因子水平、臨床改善情況均優于對照組，考慮可能與聯合給藥使抗感染效果增強有關，可有效抑制炎性因子的釋放，進而改善患者病情[14-15]。此外，聯合用藥未加重不良反應，證實了聯合給藥的安全性[16-17]。

綜上所述，類風濕性關節炎予以甲氨蝶呤、來氟米特進行治療，可獲取突出效果，改善患者血沉及疼痛情況，抑制炎性因子合成，減輕臨床癥狀，且安全性高。