妊娠期間宮頸癌20例臨床分析

李明寶 楊 洲 陳忠紹 張 露

（山東大學齊魯醫院婦產科，山東 濟南 250063）

妊娠合并腫瘤的發病率約為1/1 000，宮頸癌是其中最常見的婦科腫瘤，其發病率為（0.1～120/100 000）。妊娠期宮頸癌包括妊娠期間宮頸癌和產后6個月以內的宮頸癌，占全部宮頸癌的比例約3%[1]。隨著宮頸癌發病的年輕化，以及高齡產婦的增多，對妊娠期間異常流血流液的孕產婦，我們應該注重宮頸癌的篩查[2]。對于妊娠期間特別是中孕期的宮頸癌患者，需充分考慮患者腫瘤分期、分化、孕周、保胎意愿、新輔助化療及其可能潛在的對母胎的損害、延長孕周對母體疾病進展及心理狀況的影響等因素多學科協作制定個體化治療方案。本文旨在分析我院妊娠期間宮頸癌患者的臨床特征及母胎結局，為妊娠期間宮頸癌的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本文收集了2010年5月至2020年12月就診于山東大學齊魯醫院，經病理診斷為宮頸癌的妊娠期患者，有完整病例資料的患者20例。平均發病年齡（32.7±4.13）歲。根據FIGO 2018宮頸癌分期，ⅠB1～ⅠB3期13例；ⅡA1～ⅡB期2例；ⅢB期1例；ⅢC1p期4例。

1.2 方法 分析患者的臨床資料，包括年齡、孕產次、癥狀、孕周、腫瘤分期、治療方案、新生兒體質量及Apgar評分、病理、術后是否放化療、影像學資料、SCC、疾病復發、新生兒發育及是否合并腫瘤等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0處理數據，連續型變量采用（）表示，計數資料用百分比表示，P＜0.05提示數據差異有顯著性。

2 結果

2.1 20例妊娠期間宮頸癌患者臨床資料，中早孕期（≤13.00+6周）6例（30.00%），中孕期（14周～27+6周）7例（35.00%），晚孕期（≥28周）7例（35.00%）。見表1。

表1 妊娠期間宮頸癌患者臨床資料

2.2 2例中孕期合并宮頸癌患者行新輔助化療延長孕周臨床資料及結局 6例早孕期宮頸癌患者均選擇終止妊娠并行根治性手術，1例12+2周患者因分期較晚先行新輔助化療2周期后再行經腹宮頸癌根治術；另外5例直接手術患者中3例為經腹手術，2例先行負壓吸宮后再行腹腔鏡宮頸癌根治術，術中均保留雙側卵巢并行卵巢高位懸吊術。術后病理5例為鱗癌，根據Sedlis標準，3例予以同步放化療，2例術后隨訪，1例ⅠB1期患者術后病理為高級別神經內分泌癌伴小灶鱗狀細胞癌，患者及其家屬拒絕輔助治療并自動出院。見表2。

表2 2例中孕期合并宮頸癌患者行新輔助化療延長孕周臨床資料及結局

2.3 7例晚孕期宮頸癌患者臨床資料及母胎結局 7例中孕期患者中2例繼續妊娠，其中1例予以新輔助化療1次后于2018年9月16日行剖宮產+宮頸癌根治術，分娩孕周35+4周，新生兒體質量2 600 g，Apgar評分1 min 9分，5 min 10分，患者術后病理為鱗癌，盆腔淋巴結1枚轉移，隨訪至2019年8月患者因宮頸癌復發死亡，其幼兒發育無明顯異常。另一例新輔助化療3周期后行剖宮產+根治性手術+術后同步放化療，隨訪至今母嬰結局良好。其余5例均放棄妊娠并行宮頸癌根治術。7例晚孕期患者均行剖宮產±宮頸癌根治術，3例患者初次手術僅行剖宮產，其中1例患者因ⅢB期引發腎功能衰竭，僅行剖宮產娩一胎兒體質量1 700 g，新生兒重度窒息，家屬放棄搶救。另外2例因其他產科指征入院查體發現宮頸病變，取活檢后等待病理過程中分別因“HELLP綜合征、胎兒宮內窘迫”行剖宮產術。見表3。

表3 7例晚孕期宮頸癌患者臨床資料及母胎結局

3 討論

3.1 妊娠期間宮頸癌的影像學檢查 對于妊娠期宮頸癌，超聲和MRI是首選的影像學檢查。超聲具有廉價、方便、對母胎無不良影響等優點，可以隨訪胎兒的大小，監測腫瘤進展。一項回顧性分析報道超聲在判斷病灶大小及宮旁組織是否侵犯上更有優勢[3]。MRI已被證實在整個孕期是安全的，對癌灶的大小位置、正常組織界限、宮旁組織侵潤、淋巴轉移等具有較高的診斷價值[4]。造影劑釓在FDA藥物分級為C類，雖然沒有明確證據對胎兒有害，但軋可穿透胎盤，并經胎兒腎臟代謝進入羊水，需充分權衡利弊。

3.2 化療在妊娠期的有效性及安全性 手術和放化療是宮頸癌的主要治療手段，但妊娠期放療及手術均可導致自發流產、胎兒畸形等不良胎兒結局，這就使得化療成為唯一可能延長孕周的治療方案。一份近期的Meta分析[5]共篩選出88例通過新輔助化療延長孕周從而獲得活產的病例。對化療藥物的擔憂主要是其致畸作用及可能引發的流產風險。藥物的致畸作用主要依賴于藥物的作用時間、累計劑量、代謝物毒性、是否穿透胎盤等因素決定。胚胎器官形成期，也就是受孕后2～8周是最容易受影響的時期。這意味著早孕期使用化療藥容易引起流產、胎兒畸形等風險，有報道其致畸率高達20%[6]。在中晚孕期應用化療藥可能引起3%～5%的畸形以及25%的胎兒宮內發育遲緩，但長期隨訪研究發現胎兒娩出后很快能恢復同齡兒體質量，且未發現遠期血液、免疫系統異常，并具備正常的學習能力[7]。De Vincenzo等[8]報道1例新輔助化療后行剖宮產及根治性手術的病例，術中娩出1例新生兒體質量2 450 g，生后22個月確診急性髓系白血病（M7）行骨髓移植。但因病例資料較少，仍沒有足夠的證據表明妊娠期間化療與胎兒出生后惡性腫瘤存在相關關系。

3.3 順鉑是妊娠期宮頸癌最常用的化療藥物 盡管有文獻數據支持珀類藥物的安全性[9-10]，但妊娠期間這些藥物的藥物動力學仍不明確，妊娠期特殊的生理學改變影響藥物的吸收、分布、代謝，從而影響藥物效力和不良反應，這些改變在晚孕期更加明顯。盡管妊娠期血流動力學的改變，順鉑及紫杉醇的用量仍推薦同非孕期一致[11]。考慮化療藥物對母胎骨髓的抑制，孕34周以后再應用化療藥物，以避免發生嚴重的母胎敗血癥及出血可能。化療藥物穿透胎盤屏障的研究非常有限。K?hler等[9]對21例妊娠期宮頸癌使用珀類化療的患者進行研究，分別于剖宮產時取母體靜脈血、臍帶血、羊水并測量其中珀類藥物濃度，發現臍帶血中珀類藥物濃度占母體血液中的23%～65%，羊水中藥物濃度占母體血液中的11%～42%，在一定程度上驗證了化療的安全性。

目前研究發現妊娠并不會加快宮頸癌的進展，對其分期較早的妊娠期宮頸癌新輔助化療在控制腫瘤進展同時延長孕期至胎兒可存活。同時新輔助化療也可以減小腫瘤負荷，以便必要時行保留生育的宮頸癌手術，如宮頸錐形切除術、宮頸切除術。

3.4 妊娠期間宮頸癌的治療方式 2019年歐洲瘤內科學會第3次國際共識根據不同的分期及孕周對妊娠期間宮頸癌的治療有以下推薦[11]：

圖1 妊娠期間宮頸癌治療流程

對于ⅠA2-ⅠB2期早中孕期的患者，行經腹或者經陰道的廣泛宮頸切除一直是有爭議的，Cplna等[12]回顧了10例經陰道和11例經腹廣泛宮頸切除術的患者臨床資料，所有患者在5～22周接受手術，術中出血量及手術時長較宮頸切除術明顯增加，其中2例經陰道手術和4例經腹手術的患者出現了自發性流產，提示經陰道手術可能更安全。鑒于上述風險以及宮頸癌較低的宮旁轉移率，2014年及2019年的國際婦科腫瘤會議指南對于該分期的宮頸癌仍推薦擴大錐切手術或者單純宮頸切除術，對于較大腫瘤根據腫瘤大小形態及位置行適形切除術。

妊娠期行淋巴分期仍有爭議，目前只推薦在孕22周之前施行該術式。中晚孕期的全身麻醉是安全的，但孕期增大的子宮和充血的盆腔增加了手術難度[13]。隨著前哨淋巴結的運用，越來越多的研究證明了其可行性及安全性，Papadia等[14]報道了2例宮頸注射吲哚菁綠后完成前哨淋巴結活檢的患者，相較盆腔淋巴結清掃，減少了手術時間及手術相關風險。雖然有研究報道吲哚菁綠＜5 mg/kg體質量靜脈注射并不穿透胎盤[15]，但吲哚菁綠FDA妊娠期藥物分級為C類，妊娠期應用時應權衡利弊并充分告知患者及家屬。

3.5 推薦剖宮產終止妊娠 建議剖宮產作為妊娠期間宮頸癌患者終止妊娠的方式，經陰道分娩可能會導致大出血、產道梗阻、感染、子宮頸裂傷、會陰切開或裂傷部位腫瘤種植以及新生兒的繼發腫瘤等風險。目前為止，至少有20例會陰裂傷口或切口宮頸癌轉移或復發的報道[16]。Arakawa等[17]報道了2例妊娠期宮頸癌患者經陰道分娩的男嬰生后肺部轉移的病例，經腫瘤組織次代測序證實為母體來源。

建議在34周左右行剖宮產終止妊娠，可同時行宮頸癌的手術治療。對于接受新輔助化療的患者，終止妊娠的時機應該選擇在末次化療3周后，根據患者對化療的反應及孕周綜合考慮，本研究1例患者行新輔助化療后腫瘤直徑從7 cm×6 cm×6 cm縮小到3 cm×3 cm×3 cm，并在末次化療3周后行剖宮產+根治性手術。剖宮產切口建議縱切口或高位橫切口，避免取下段切口引起腫瘤播散或影響腫瘤邊緣的判斷。術中仔細檢查胎盤是否發生轉移，必要時送病理檢查。目前為止，僅Can等[18]報道1例胎盤轉移的妊娠期宮頸癌患者，提示胎盤轉移風險極低。產婦可以考慮在產后行母乳喂養。

3.6 妊娠期間腫瘤的生物學改變 妊娠期特殊的生理變化是否影響腫瘤的進展一直是近年討論熱點。理論上妊娠期特殊的免疫系統、較高的激素水平以及新生血管都有可能加快惡性腫瘤的進展。但基于廣泛人群的研究發現妊娠期雌激素相關的一些腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤等與非孕期相比其總體生存率相似[19]。一項大型隊列研究對比了516例妊娠期惡性腫瘤與42 511例非妊娠期惡性腫瘤的結局，發現兩組在腫瘤相關性死亡方面無明顯區別[20]。

綜上所述，妊娠期間宮頸癌的治療需要多學科會診制定個體化治療方案，建議患者就診于含高水平婦科腫瘤專業及新生兒專業的綜合性醫院，以獲得更好的母嬰結局。新輔助化療在妊娠期間宮頸癌的治療中是相對安全有效的，但證據主要來自有限的個案報道及回顧性分析，需要更多的病例及更長時間的隨訪進一步驗證新輔助化療對妊娠期間宮頸癌母胎結局的改善。