三種保肝藥治療化療引起的DILI 的藥物經濟學評價

陳凱霞 趙廣玉 印登陽 陳宏俊 黃繼勛

藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)是指由正常用法用量下的各類藥物本身及其代謝產物所引起的人體肝損傷［1］。據世界衛生組織(WHO)統計,DILI 已經位列全球肝病死亡原因的第5 位［2,3］。隨著全球腫瘤發病率的逐漸上升,化療在腫瘤多學科綜合治療中的地位也日趨重要。Petronijevic 等［4］回顧分析了38 個國家6370 例肝功能衰竭患者的臨床資料,發現各類DILI 中,化療藥物引起的肝損傷例數位居第2 位,占總數的11.9%。在化療的過程中,DILI 不但會影響腫瘤患者的治療效果,還會加重患者及其家庭的經濟負擔［3,5］。因此,對化療藥物引起的DILI 的防治至關重要。異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽是臨床上常使用的防治化療引起的DILI 的保肝藥。本研究篩選了81 例因化療引起DILI 患者的臨床資料并進行了藥物經濟學分析,以期對臨床上防治化療引起的DILI 提供有利參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2017 年1 月1 日～2019 年4 月30 日在本院住院的化療引起的DILI 患者81 例。將患者隨機分為A 組、B 組、C 組,每組27 例。A 組患者中,男13 例,女14 例；年齡36～74 歲,平均年齡(59.63±9.85)歲；B 組患者中,男16 例,女11 例；年齡42～83 歲,平均年齡(63.48±10.17)歲；C 組患者中,男18 例,女9 例；年齡47～78 歲,平均年齡(63.15±9.29)歲。三組患者年齡、性別等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 三組患者的一般資料比較(,n)

表1 三組患者的一般資料比較(,n)

注：三組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和谷氨酰轉肽酶(GGT)同時升高,且其中1 項升高至正常上限值2 倍以上為肝損傷,上述指標增高在正常值2 倍以內為肝功能異常。

1.2.2 排除標準 急性肝衰竭者；病毒性肝炎；酒精性肝病及自身免疫性肝病者。

1.3 方法

1.3.1 A 組 患者在化療期內單一給予保肝藥異甘草酸鎂注射液(商品名：天晴甘美,正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20051942,規格：50 mg∶10 ml/支)100 mg(單價：30.56 元)+5%葡萄糖注射液250 ml(單價4.00 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.3.2 B 組 患者在化療期內單一給予保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射液［商品名：易善復,賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司,國藥準字J20100167,規格：5 ml∶232.5 mg/支］10 ml(單價：26.70 元)+5%葡萄糖溶液250 ml(單價4.00 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.3.3 C 組 患者在化療期內單一給予保肝藥還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業有限公司,國藥準字H20060450,規格：0.9 g/支)1.8 g(單價：20.68 元)+5%葡萄糖注射液500 ml(4.59 元),靜脈滴注,1 次/d。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 比較三組患者的臨床療效 療效判定標準：顯效：治療前異常的肝功能指標(TBIL、ALT、AST、GGT)均恢復正常；有效：治療前異常的肝功能指標雖未完全恢復正常,但至少有2 個指標與正常值的差值下降≥50%,或治療前只有1 個肝功能指標異常的患者,治療后該指標與正常值的差值下降≥50%；無效：治療前異常的肝功能指標無明顯變化或未恢復到顯效和有效的程度。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 經濟學評價方法 本研究以成本-效果分析方法進行藥物學經濟評價,以△C/△E 表示經濟學評價指標,并對研究中的不確定參數進行敏感性分析,以考察分析結果的穩定性。成本的確定：成本主要包括直接醫療成本、直接非醫療成本、間接成本等。直接醫療成本主要包括藥品費、檢查費、床位費等。因1 個化療周期內的檢查費、床位費、非醫療成本和間接成本等基本相同,本研究只統計藥品直接成本［藥品費用=藥品單價(元)×治療療程用藥總數量］。

1.5 統計學方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,兩組間比較采用t檢驗,多組間比較采用方差分析；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的臨床療效比較 治療后,A 組患者的總有效率為74.1%,B 組患者的總有效率為62.9%,C 組患者的總有效率為66.77%。三組患者的總有效率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者的臨床療效比較［n(%),%］

2.2 三種治療方案的成本-效果分析 成本-效果分析顯示,三組的C/E 分別為9.08、12.61、9.65,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.94、-39.28。見表3。

2.3 三種治療方案的敏感性分析 隨著醫療改革的深入,我國的藥品費用呈下降趨勢。因此,本研究的敏感性分析通過降低藥品費用來進行。三種治療方案的敏感性分析顯示,將藥品價格下調10%時,三組的C/E分別為8.17、11.35、8.69,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.54、-35.36。分析結果與表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析結果可信。見表4。

表3 三種治療方案的成本-效果分析

表4 三種治療方案的敏感性分析

3 討論

患者在抗腫瘤治療過程中,自身機體耐受力較差,而化療藥物引起的DILI 的發生率較高且對患者的身體傷害大,易影響化療進程,從而導致患者病情加重［6］。據報道,化療藥物誘導的DILI 占全部DILI 的20%～25%,已成為DILI 的第2 大病因,大大的限制了化療藥物的臨床療效［7-9］。

異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽是臨床上常用的保肝藥。異甘草酸鎂是新一代的甘草酸制劑和肝細胞保護藥,能抑制鈣離子內流,調節膽堿能神經的興奮性［10,11］。多烯磷脂酰膽堿能與肝細胞及細胞器合成生物膜的一部分,從而修復被破壞的肝細胞膜結構,促進恢復受損肝功能及酶活力［12］。還原型谷胱甘肽可清除化療藥物形成的氧自由基,或與化療藥物及其代謝產物結合形成低毒性產物,保護或恢復肝細胞功能［13］。

目前,大多數研究者建議從藥物經濟學的角度對藥物的療效、安全性和費用進行綜合分析,從而得出最佳治療方案。張澤偉等［14］比較了異甘草酸鎂及還原型谷胱甘肽作為起始藥物治療抗腫瘤藥物相關性急性肝損傷的成本-效果,結果表明異甘草酸鎂作為起始藥物治療腫瘤藥物相關性急性肝損傷具有成本-效果優勢。閆瀟琦等［15］對聯苯雙酯滴丸、還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿治療化療藥物肝損傷進行成本-效果分析,結果顯示聯苯雙酯滴丸治療化療藥物性肝損傷療效更佳且更具經濟性。本研究對異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽單一治療化療引起的進行了藥物經濟學分析,結果顯示,患者在化療引起DILI 后,單一使用這三種保肝藥后,A 組患者的總有效率為74.1%,B 組患者的總有效率為62.9%,C 組患者的總有效率為66.77%。三組患者的總有效率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。從藥物經濟學角度來看,成本-效果分析顯示,三組的C/E 分別為9.08、12.61、9.65,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E 分別為3.94、-39.28。三種治療方案的敏感性分析顯示,將藥品價格下調10%時,三組的C/E 分別為8.17、11.35、8.69,A 組的C/E 最低。以成本最低的C 組作為參考組,A 組和B 組的△C/△E分別為3.54、-35.36。分析結果與表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析結果可信。增量成本-效果比表示的是每增加1 個療效單位所需增加的成本,一般以最低成本組作為參照。本研究即以成本最低的C 組為參考,A 組的△C/△E 數值較小,B 組△C/△E 數值為負值,說明A 組增加療效所需的成本不高,而B 組增加成本療效反而會降低,隨后的敏感性分析也得到同樣的研究結果。由此可見,A 組方案最具優勢。

綜上所述,單一使用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽治療化療引起的DILI 時,可選用異甘草酸鎂作為最佳治療方案。