托吡酯聯(lián)合亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果研究

胡光玉 劉睿騫 薛立軍 杜桂蓮

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是圍生期新生兒由于缺氧缺血導(dǎo)致的腦損傷［1］,是造成新生兒死亡以及兒童期傷殘的主要原因之一。新生兒期大約10%～20%的HIE 患兒會(huì)發(fā)生死亡［2］,大約25%～30%的生存者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［3］,例如癲癇、智力障礙、腦癱等。由于發(fā)病累及的腦組織存在差異,HIE 患兒臨床表現(xiàn)也存在較大差異,例如驚厥發(fā)作、原始反射消失、肌張力低下等。致死率、致殘率和病情嚴(yán)重程度呈正比,生存者遺留的永久性神經(jīng)功能障礙大大降低患兒生存質(zhì)量,給患兒家庭造成較大心理壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,及時(shí)、對(duì)癥治療對(duì)HIE 患兒生存率以及生存質(zhì)量的提升至關(guān)重要。亞低溫(Mild hypothermia therapy,MH)治療最早主要運(yùn)用在搶救心臟驟停患者中,20 世紀(jì)90 年代MH 開(kāi)始運(yùn)用在HIE 中［4］,輕中度HIE 患兒采取MH 效果較好,重度患兒應(yīng)用MH 治療效果較為有限。托吡酯屬于一類(lèi)抗驚厥藥,在臨床上已有30 多年的應(yīng)用歷史,能保護(hù)HIE 患兒的神經(jīng)功能。本院為了提升HIE 患兒的治療效果,降低治療后神經(jīng)功能障礙發(fā)生幾率,在應(yīng)用亞體溫治療HIE 患兒的同時(shí),輔助采取托吡酯,臨床效果較好,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年11 月～2021 年3 月在本院以及合作醫(yī)院出生就診的50 例HIE 患兒作為研究對(duì)象,根據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組和研究組,每組25 例。對(duì)照組胎齡36～41 周,平均胎齡(37.96±0.98)周；體重2～4 kg,平均體重(2.84±0.57)kg；男14 例,女11 例；輕度5 例,中度12 例,重度8 例。研究組胎齡36～42 周,平均胎齡(38.24±1.21)周；體重2～4 kg,平均體重(2.96±0.74)kg；男13 例,女12 例；輕度4 例,中度13 例,重度8 例。兩組胎齡、體重、性別、疾病嚴(yán)重程度等一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：行MRI 或CT 檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒HIE 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；患兒胎齡＞36 周,體重＞1800 g,出生10 min 后Apgar 評(píng)分＜5 分,且有腦損傷表現(xiàn)；驚厥,無(wú)吸吮或吸吮差,反射異常,肌張力改變,意識(shí)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天畸形；HIE 之外引發(fā)的腦損傷；先天性病毒感染。

1.2 方法 對(duì)照組患兒接受靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、正常代謝、腦水腫防治、抗驚厥、行腦功能等常規(guī)治療,應(yīng)用自動(dòng)顱腦降溫儀對(duì)患兒展開(kāi)MH 治療,將測(cè)溫探頭粘貼于耳后,降溫帽罩在患兒頭部,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患兒直腸與鼻咽溫度,溫度分別控制在35℃和34℃。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托吡酯(西安楊森制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555)治療,經(jīng)胃腸道給藥10 mg/(kg·d)托吡酯。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組患兒臨床療效、驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況及治療前、治療14 d 后NBNA 評(píng)分。①臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：顯效：患兒生命體征平穩(wěn),瞳孔反射無(wú)異常,肌張力正常,驚厥癥狀消失,呼吸平順；有效：患兒生命體征較為平穩(wěn),意識(shí)逐漸恢復(fù),肌張力減弱,發(fā)射好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患兒生命體征異常,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)任何改善,甚至有加重趨勢(shì)。總有效率=顯效率+有效率。②對(duì)兩組患兒的驚厥控制有效情況以及出院生存情況進(jìn)行觀察記錄。采取MRI 機(jī)器掃描儀進(jìn)行MRI 平掃,異常包括腦萎縮、腦軟化、側(cè)腦室增寬、大腦溝回等。③應(yīng)用NBNA［7］評(píng)估兩組治療前、治療14 d 后新生兒的20 項(xiàng)神經(jīng)行為改善狀況。NBNA 包括一般狀況3 項(xiàng)、原始反射3 項(xiàng)、行為能力6 項(xiàng)、被動(dòng)肌張力4 項(xiàng)、主動(dòng)肌張力4 項(xiàng),各項(xiàng)分值范圍0～2 分,總分40 分,患兒腦損傷程度和分值呈反比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效對(duì)比 研究組患兒治療總有效率為96.00%高于對(duì)照組的76.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床療效對(duì)比［n(%)］

2.2 兩組患兒驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況對(duì)比 研究組驚厥控制有效率為96.00%高于對(duì)照組的72.00%,MRI 成像異常率為4.00%低于對(duì)照組的28.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患兒出院生存率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況對(duì)比［n(%)］

2.3 兩組患兒治療前后NBNA 評(píng)分對(duì)比 治療前,兩組患兒NBNA 評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療14 d 后,兩組患兒NBNA 評(píng)分均高于本組治療前,且研究組患兒NBNA 評(píng)分(36.64±1.58)分顯著高于對(duì)照組的(32.36±1.56),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后NBNA 評(píng)分對(duì)比(,分)

表3 兩組患兒治療前后NBNA 評(píng)分對(duì)比(,分)

注：與本組治療前對(duì)比,aP＜0.05；與對(duì)照組治療14 d 后對(duì)比,bP＜0.05

3 討論

HIE 屬于新生兒科較為常見(jiàn)的一種危重癥,對(duì)新生兒生命質(zhì)量具有較強(qiáng)威脅,HIE 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,通常認(rèn)為是腦組織完全或是部分缺氧,造成腦血流暫停或減少,腦組織無(wú)氧酵解增加,使過(guò)多乳酸堆積在腦內(nèi),能量產(chǎn)生急劇降低,進(jìn)而引發(fā)諸多病理變化,例如腦細(xì)胞因?yàn)檫^(guò)量鈣離子的進(jìn)入而發(fā)生不可逆損傷,或者由于鈉、水的進(jìn)入,導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫,能量的不斷減少會(huì)造成腦細(xì)胞凋亡與壞死。腦缺氧缺血后6 h,腦細(xì)胞就可能已經(jīng)開(kāi)始逐漸凋亡［8］,當(dāng)前臨床上提倡早期預(yù)防與對(duì)癥治療,最大程度上挽救HIE 患兒生命,提升患兒生存質(zhì)量,降低致殘率與死亡率。HIE 臨床常見(jiàn)癥狀之一為驚厥,苯巴比妥作為治療新生兒驚厥的常用藥物,療效有限,治療中可能會(huì)損傷大腦。

本研究結(jié)果顯示,研究組患兒治療總有效率為96.00%高于對(duì)照組的76.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組驚厥控制有效率為96.00%高于對(duì)照組的72.00%,MRI 成像異常率為4.00%低于對(duì)照組的28.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療14 d 后,兩組患兒NBNA 評(píng)分均高于本組治療前,且研究組患兒NBNA 評(píng)分(36.64±1.58)分顯著高于對(duì)照組的(32.36±1.56),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這是因?yàn)镸H 對(duì)血腦屏障完整性具有維持作用。新生兒腦細(xì)胞耗氧量隨著體溫的降低會(huì)逐漸降低,腦組織乳酸堆積會(huì)隨著耗氧量的降低而降低,MH 對(duì)炎癥細(xì)胞、氧自由基的產(chǎn)生、鈣離子內(nèi)流具有較強(qiáng)干擾、抑制意義,從而減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡,對(duì)兒茶酚胺、乙酰膽堿等內(nèi)源性毒性物質(zhì)具有較強(qiáng)干擾以及抑制作用,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腦細(xì)胞的保護(hù),對(duì)患兒生存率提升、神經(jīng)系統(tǒng)改善具有較高價(jià)值。托吡酯是上世紀(jì)80 年代在實(shí)驗(yàn)室合成的一種藥物,1986 年開(kāi)始應(yīng)用在癲癇患者的臨床治療中,屬于一類(lèi)高效廣譜藥物,由于托吡酯藥代動(dòng)力學(xué)特征較為明顯,胃腸吸收較佳,通常采取口服方式給藥,給藥后2 h 左右藥物峰值濃度達(dá)到最高,具有較高的生物利用度,血漿半衰期可達(dá)到23 h 左右［9］。托吡酯作為一種化合物,分子量非常小,生理狀態(tài)下呈水溶性,能夠較為容易透過(guò)血腦屏障,自由移動(dòng)在細(xì)胞外間隙,通過(guò)腎臟以完整形式排出［10］,是一種安全性較高的治療藥物。我國(guó)1999 年開(kāi)始批準(zhǔn)上市托吡酯,實(shí)驗(yàn)以及臨床皆已證實(shí)了托吡酯的抗癲癇效果,近年來(lái)國(guó)外內(nèi)很多學(xué)者開(kāi)始關(guān)注并探究托吡酯在保護(hù)腦組織損傷方面的效果。托吡酯對(duì)神經(jīng)元去極化具有較好干擾和阻止作用,通過(guò)強(qiáng)化γ-氨基丁酸(GABA),實(shí)現(xiàn)神經(jīng)抑制作用［11］。另外,HIE 患兒腦組織急性缺氧缺血后,氧氣與葡萄糖供給量不足或中斷,大腦會(huì)釋放過(guò)量興奮性神經(jīng)遞質(zhì),主要是谷氨酸,大量谷氨酸導(dǎo)致鈉離子與鈣離子進(jìn)入細(xì)胞,產(chǎn)生的復(fù)合物對(duì)核酸內(nèi)切酶、蛋白酶、磷脂酶具有激活作用,嚴(yán)重?fù)p傷線粒體,線粒體細(xì)胞色素C 由此轉(zhuǎn)入細(xì)胞質(zhì),促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。托吡酯中的α-氨基羥甲基惡唑丙酸對(duì)谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用具有較強(qiáng)的抑制作用,能有效治療驚厥［12］,對(duì)腦水腫具有較好的改善作用,通過(guò)緩解神經(jīng)元死亡實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù),可避免線粒體受損,積極預(yù)防細(xì)胞凋亡,有助于患兒改善認(rèn)知,且副作用較少。因此,托吡酯具有多重藥理效果,對(duì)腦組織損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)可從多途徑進(jìn)行阻斷,最終達(dá)到保護(hù)腦組織的目標(biāo)。雖然很多學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了托吡酯對(duì)腦的保護(hù)作用,目前臨床上也開(kāi)始嘗試在HIE 患兒治療中輔助使用托吡酯,但需注意的是,輔助采取托吡酯藥物治療時(shí)應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患兒血藥濃度,最大程度上保證患兒用藥的合理性、安全性。

綜上所述,托吡酯聯(lián)合MH 治療HIE 患兒的效果較佳,能有效控制驚厥癥狀,降低MRI 成像異常率,改善患兒神經(jīng)行為情況。