右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇術(shù)前給藥對胸腔鏡手術(shù)肺癌患者鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果的影響

李國鋒，蔣文帥，劉新峰，徐 姣

(1 中國平煤神馬集團(tuán)職業(yè)病防治院麻醉科，平頂山 467099；2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，新鄉(xiāng) 453003；3 平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院，平頂山 467000)

胸腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)口小、恢復(fù)快等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛[1]。在全身麻醉下行胸腔鏡手術(shù)的患者需在術(shù)后進(jìn)行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜處理，避免出現(xiàn)術(shù)后躁動現(xiàn)象[2]。右美托咪定作為一種高效α2腎上腺素受體激動劑，具有高選擇性和低呼吸抑制作用，對全身麻醉手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜表現(xiàn)出明顯的特異性作用[3-4]。酮咯酸氨丁三醇作為一種非甾體抗炎藥，對全身麻醉手術(shù)患者術(shù)后起到有效的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，目前主要用于靜脈鎮(zhèn)痛[5]。右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇可達(dá)到更加明顯的鎮(zhèn)痛效果，且安全性較高[6]。雷偉等[7]研究提出，不同給藥方式會影響全身麻醉手術(shù)患者的恢復(fù)。因此，本研究采用術(shù)前給藥方式，探討右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡手術(shù)肺癌患者鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果的影響，以期為臨床提供更加有效的治療方案。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年1月于本院行胸腔鏡手術(shù)治療的108例肺癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各54例。觀察組：男性34例，女性20例；年齡41～73歲，平均年齡(57.66±14.25)歲；體質(zhì)指數(shù)20～24 kg/m2，平均體質(zhì)指數(shù)(21.96±1.28)kg/m2。對照組：男性28例，女性26例；年齡42～72歲，平均年齡(56.21±13.42)歲；體質(zhì)指數(shù)20～24 kg/m2，平均體質(zhì)指數(shù)(22.42±1.23)kg/m2。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過[倫理批號：中平職倫字(2017-ky-003-02)]，入組患者均知曉本研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理學(xué)及組織活檢確診為肺癌者。② 具有手術(shù)指征并于本院進(jìn)行擇期手術(shù)者。③ 病歷資料齊全，預(yù)計生存期≥2個月者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 心功能不全者。② 對本研究所用藥物過敏者。③ 有精神病史者。④ 有哮喘病史者。⑤ 呼吸功能衰竭者。

1.2 治療方法

所有患者術(shù)前行8 h禁食、禁水，并于術(shù)中進(jìn)行心電圖、血壓、脈搏以及血氧濃度等常規(guī)指標(biāo)監(jiān)測，開放左上肢靜脈通道，面罩吸氧，氧流量5 L/min。觀察組患者于術(shù)前靜脈泵注0.4 μg/kg鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110085，規(guī)格2 ml∶0.2 mg)+0.2 mg/kg酮咯酸氨丁三醇注射液[永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090110，規(guī)格1 ml∶30 mg]，泵注持續(xù)15 min。手術(shù)結(jié)束前10 min快速注射2 ml鎮(zhèn)痛液(0.05 μg/kg鹽酸右美托咪定注射液+0.025 mg/kg酮咯酸氨丁三醇注射液，用氯化鈉注射液稀釋至 100 ml)。對照組患者于手術(shù)結(jié)束前10 min快速注射2 ml鎮(zhèn)痛液。兩組患者術(shù)后采用自控鎮(zhèn)痛泵(索勒森醫(yī)械公司)進(jìn)行鎮(zhèn)痛，鎖定時間15 min，0.5 ml/次。

麻醉方法：采用靜脈吸入復(fù)合的麻醉方式進(jìn)行全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)用藥：0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖注射液(江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113433，規(guī)格1 ml∶5 mg)；2～4 μg/kg枸櫞酸芬太尼注射液[江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113508，規(guī)格2 ml∶0.1 mg(以芬太尼計)]；1～1.5 mg/kg丙泊酚乳狀注射液(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123318，規(guī)格50 ml∶1.0 g)；0.2 mg/kg注射用苯磺酸阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061298，規(guī)格25 mg)。當(dāng)患者腦電雙頻指數(shù)下降至45左右時，進(jìn)行氣管插管，將雙腔管調(diào)節(jié)至正確位置后，連接呼吸機(jī)，進(jìn)行純氧機(jī)械通氣，并將潮氣量調(diào)節(jié)至6～8 ml/kg，通氣頻率調(diào)節(jié)至12～15次/min，吸呼比1∶1.5，呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持用藥：4～8 mg/(kg·h)丙泊酚乳狀注射液、2～4 μg/(kg·h)枸櫞酸芬太尼注射液以及1%～3%吸入用七氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070172，規(guī)格120 ml)維持給藥，0.1 mg/kg注射用苯磺酸阿曲庫銨于患者術(shù)中分次給予。待手術(shù)完成且患者清醒后，拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1恢復(fù)期指標(biāo)

比較兩組患者恢復(fù)期各項指標(biāo)，包括自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、定向力恢復(fù)時間、拔管時間。

1.3.2VAS評分

采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估兩組患者術(shù)后4、8、12、24、48 h的疼痛程度。總分10分，無痛為0分，嚴(yán)重疼痛(無法忍受)為10分。不同程度疼痛用具體分?jǐn)?shù)表示，分值越高表示疼痛越明顯。

1.3.3Ramasy評分

采用Ramasy評分評估兩組患者術(shù)后4、8、12、24、48 h的鎮(zhèn)靜程度。總分6分，煩躁不安無法入睡為1分，深度睡眠(呼叫無反應(yīng))為6分，分值越高表示鎮(zhèn)靜程度越好。

1.3.4血清疼痛介質(zhì)水平

于術(shù)前和術(shù)后48 h采集患者空腹外周靜脈血 2 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液留存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、P物質(zhì)(substance P，SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)水平。

1.3.5并發(fā)癥

統(tǒng)計兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，如低血壓、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、躁動，并計算并發(fā)癥發(fā)病率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 恢復(fù)期指標(biāo)

觀察組自主呼吸恢復(fù)時間短于對照組(P<0.05)。兩組蘇醒時間、定向力恢復(fù)時間和拔管時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組恢復(fù)期指標(biāo)比較

2.2 VAS評分

術(shù)后4、8 h，觀察組VAS評分低于對照組(P<0.05)。術(shù)后12、24、48 h，兩組VAS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后不同時間VAS評分比較 分

2.3 Ramasy評分

術(shù)后4、8 h，觀察組Ramasy評分高于對照組(P<0.05)。術(shù)后12、24、48 h，兩組Ramasy評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)后不同時間Ramasy評分比較 分

2.4 血清疼痛介質(zhì)水平

術(shù)前，兩組血清PGE2、SP、CGRP、NPY水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后48 h，觀察組血清PGE2、SP、CGRP、NPY水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清疼痛介質(zhì)水平比較

2.5 并發(fā)癥

兩組并發(fā)癥總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥比較 n=54，n(%)

3 討論

全身麻醉手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題，特別是躁動癥狀[8]。躁動癥狀是一種由患者機(jī)體自發(fā)產(chǎn)生的、無意識參與的運(yùn)動行為，容易造成患者創(chuàng)口出血、導(dǎo)管氣管脫落等，且容易發(fā)生血流動力學(xué)波動。躁動現(xiàn)象持續(xù)時間相對較短，但同樣不利于患者生命健康[9]。胸腔鏡手術(shù)創(chuàng)口小，術(shù)后恢復(fù)快，但患者腹、頸部須進(jìn)行胃游離以及吻合等手術(shù)操作，延長了手術(shù)時間，且雙腔氣管插管單肺通氣操作容易刺激氣管，疼痛感仍然存在，術(shù)后躁動發(fā)生率仍然較高[10]。此外，麻醉藥物的劑量和給藥方式都可能會損傷患者的神經(jīng)功能[11]。因此，需進(jìn)一步研究麻醉藥物的合理應(yīng)用。

本研究中，觀察組術(shù)后4、8 h Ramasy評分高于對照組(P<0.05)；兩組術(shù)后12、24、48 h Ramasy評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。提示右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇術(shù)前給藥可提高鎮(zhèn)靜效果。右美托咪定作為一種α2腎上腺素受體激動劑，對α2腎上腺素受體親和力較強(qiáng)，與受體結(jié)合后可抑制去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢的釋放，降低交感活性，舒張血管，達(dá)到鎮(zhèn)靜效果。

右美托咪定對血壓呈雙向調(diào)節(jié)作用，且有劑量依賴性，給藥初期會出現(xiàn)外周血管收縮，血壓短暫升高，持續(xù)泵入后會逐漸降低血壓而引起低血壓[12-13]。低血壓患者血液循環(huán)緩慢，使遠(yuǎn)端微血管呈現(xiàn)缺血狀態(tài)，組織細(xì)胞供氧量下降。這可能會對鎮(zhèn)痛藥物到達(dá)患處以及藥物活性的表達(dá)產(chǎn)生影響，降低鎮(zhèn)痛效果。本研究中，觀察組術(shù)后4、8 h VAS評分低于對照組(P<0.05)，兩組術(shù)后12、24、48 h VAS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且觀察組僅出現(xiàn)1例低血壓并發(fā)癥。可能原因：本研究采用術(shù)前給藥方式，可使血藥濃度快速到達(dá)穩(wěn)態(tài)。這是由于右美托咪定在一個半衰期內(nèi)才會有血藥濃度的變化，術(shù)前一次性給藥可使其在術(shù)中到達(dá)峰值并下降到穩(wěn)態(tài)，可有效縮短呼吸抑制時間，緩解低血壓和血氧濃度偏低狀態(tài)，使右美托咪定得以充分發(fā)揮作用，保證了鎮(zhèn)痛效果[14]。本研究中，觀察組術(shù)后48 h PGE2、SP、CGRP、NPY水平低于對照組(P<0.05)。表明采用右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇術(shù)前給藥的麻醉方案可有效抑制患者術(shù)后疼痛。祝平等[15]針對酮咯酸氨丁三醇抑制疼痛介質(zhì)分泌的機(jī)制進(jìn)行了分析，認(rèn)為酮咯酸氨丁三醇主要通過激活突觸前膜α2受體，達(dá)到抑制各類疼痛激素釋放的效果。同時，通過抑制神經(jīng)元激動反應(yīng)達(dá)到抑制SP分泌的效果。但酮咯酸氨丁三醇能否直接影響疼痛介質(zhì)的表達(dá)，目前尚不清楚。

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體抗炎藥，可通過阻斷花生四烯酸相關(guān)的環(huán)氧化酶和膠原誘發(fā)血小板聚集作用，抑制前列腺素的合成，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，同時可減輕炎癥反應(yīng)程度[16]。酮咯酸氨丁三醇一般在靜脈注射后30 min內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，最大鎮(zhèn)痛效果會在靜脈注射后1～2 h產(chǎn)生，鎮(zhèn)痛效果可持續(xù) 4～6 h[17]。這表明酮咯酸氨丁三醇起效具有一定的潛伏期，在疼痛刺激前給藥，可有效降低中樞、外周痛覺神經(jīng)的持續(xù)敏感，減少以前列腺素為代表的多種致痛物質(zhì)的分泌，從而減輕患者疼痛[18]。

研究指出[19]，胸科手術(shù)后，患者創(chuàng)口處組織損傷會使得外圍傷害性刺激感受器處于激活狀態(tài)，通過外周、中樞敏化2種方式調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性，形成痛覺過敏狀態(tài)。此類狀態(tài)下由于疼痛感知和信號傳入與多層面解剖結(jié)構(gòu)和信號通路密切相關(guān)，因此建議除改變給藥方式外，臨床應(yīng)從多種鎮(zhèn)痛機(jī)制出發(fā)采取進(jìn)一步有效的鎮(zhèn)痛措施，切實(shí)提高鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇術(shù)前給藥可促進(jìn)胸腔鏡手術(shù)肺癌患者術(shù)后恢復(fù)，提高鎮(zhèn)痛效果，使患者術(shù)后短期內(nèi)鎮(zhèn)靜程度更高，安全性好。但本研究樣本量有限，此結(jié)果需進(jìn)一步的多中心、大樣本研究加以證實(shí)。