腫瘤初次化療預防惡心嘔吐用藥合理性分析*

唐慕菲，李園園

南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥學部，南京 210006

惡性腫瘤治療難度大，死亡率高，是危害人類生命安全的一大突出問題[1，2]。據相關文獻顯示[3，4]，2018 年全球惡性腫瘤新發病例約為1808 萬，死亡病例約為956 萬。近10 多年來，我國惡性腫瘤發病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅[3，4]。惡心嘔吐（CINV）作為化療中最易發生的不良反應之一，是困擾和影響腫瘤患者生活質量的重要因素。無論何種程度的CINV 均會降低患者抗腫瘤治療的依從性，進而對療效產生不同程度的影響。除此之外，較嚴重的CINV 還可導致脫水、電解質紊亂、自理能力下降、功能性活動受限、營養缺乏、焦慮等嚴重后果。有效防治CINV，對于改善患者生命質量、提高其依從性達到預期治療相當重要。本研究通過調查腫瘤患者化療期間預防CINV 的用藥情況，對其合理性進行評價，并提出相應的建議，以期對腫瘤患者的個體化及合理安全用藥起到促進作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源及納入與排除標準

收集本院腫瘤內科2020 年9 月至2021 年2 月患者病歷，依據納入與排除標準進行篩選。納入標準：①經病理學確診為惡性腫瘤的患者；②為排除后期因患者個體原因調整預防CINV 方案產生的影響，選擇初次接受化療的患者。排除標準：①長期使用糖皮質激素患者；②使用阿片類藥物和非甾體抗炎藥物的患者；③接受放療的患者；④腦轉移可能導致嘔吐的患者。利用Excel 軟件對納入的131 份病歷作基礎信息統計，包括患者的性別、年齡、診斷、基礎疾病、化療方案、預防CINV 藥物種類及用法用量。

1.2 評價標準

參考《美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：止吐（2019.V1）》[5]、《腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治中國專家共識（2019 年版）》[6]、中國臨床腫瘤學會（CSCO）《抗腫瘤治療相關惡心嘔吐預防和治療指南（2019.V.1.0）》[7]、《腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014 版）》[8]以及相關藥品說明書，對預防CINV 藥物使用合理性進行評價，包括藥物的選擇、用量、用藥頻次和使用天數等。此外，觀察從化療開始到化療結束后3 日內患者惡心嘔吐情況。

各指南推薦預防CINV 方案見表1。

表1 預防CINV 藥物使用指南推薦方案

2 結果

2.1 化療藥物和預防CINV 藥物使用基本情況

在131 例患者中，使用的化療藥物及預防CINV 藥物使用情況見表2。

表2 化療藥物和預防CINV 藥物使用情況統計

2.2 預防CINV 藥物不合理情況及分析

2.2.1 預防用藥不足 有40 例患者存在預防用藥不足的問題，占比30.53%。

根據指南[5-8]推薦，針對高致吐風險靜脈化療方案，預防CINV 用藥推薦三藥或四藥聯合方案。除了建議使用5-HT3 RAs 與糖皮質激素外，還加用NK-1 RA、奧氮平或沙利度胺（見表1）。在39 例高度致吐風險靜脈化療患者中，僅有2 例用藥中包含了“NK-1 RA+奧氮平”，1 例包含奧氮平。有研究顯示[9]，含有NK-1 RA 的方案能更好地預防CINV 的發生。在36 例預防用藥不足的患者中，24 例在化療過程中出現惡心嘔吐癥狀。

針對中致吐風險靜脈化療方案，指南[5-8]推薦預防CINV 用藥為“5-HT3 RAs+糖皮質激素”的兩藥聯用方案，再此基礎上根據患者情況可增添奧氮平或NK-1 RAs（見表1）。在55 例中度致吐風險靜脈化療的預防CINV 用藥中，存在4 例用藥不足的情況。其中3 例只使用了帕洛諾司瓊，另1 例未使用任何藥物進行預防。在這4 例患者中，有2 例在化療過程中出現惡心癥狀。

2.2.2 藥物過度使用 藥物過度使用情況有37例，占比28.24%。在中高致吐風險靜脈化療方案中，預防CINV 過度用藥主要體現在甲氧氯普胺的使用，該藥作為DA RAs，在指南[5-8]中并未被推薦用于預防中、高致吐方案所致CINV；但仍有12 例此類患者預防使用了甲氧氯普胺。其中7 例除了使用指南推薦預防CINV 的藥物外，還加用了甲氧氯普胺，屬于過度用藥；另外5 例未使用指南推薦的奧氮平或NK-1 RAs，而用甲氧氯普胺替代，這可能與醫生考慮到患者家庭經濟狀況有關。

根據指南[5-8]推薦，應用低致吐風險靜脈化療方案時，預防CINV 僅需使用5-HT3 RAs、地塞米松、DA RAs（甲氧氯普胺）和丙氯拉嗪中的一種。在30 例應用低致吐風險化療方案中，有25 例兩藥聯用。其中21 例采用“5-HT3 RAs+糖皮質激素”；另4例為“5-HT3 RAs+甲氧氯普胺”。

在5 例輕微致吐風險靜脈化療方案中，有4 例使用了預防CINV 藥物，而指南[5-8]則推薦無需預防用藥。

指南[5-8]對使用輕微-低致吐風險口服化療方案的患者，不推薦常規使用預防CINV 藥物。在2 例使用輕微-低致吐風險口服化療方案中，1 例采用了“帕洛諾司瓊+氫化潑尼松”預防CINV。

2.2.3 質子泵抑制劑使用依據不足 指南[5-8]指出，當患者存在消化不良時，可使用PPIs。《質子泵抑制劑臨床應用指導原則（2020 年版）》不建議常規化療前預防性使用PPIs。針對腫瘤化療患者出現的上消化道病變及癥狀，考慮應用質子泵抑制劑作對癥治療。在本研究中，有98 例患者使用PPIs；但其中本身存在胃部基礎疾病或癥狀的患者僅有12 例，其余患者預防使用PPIs 依據不足，占比65.65%。

2.2.4 糖皮質激素種類選擇問題 糖皮質激素藥理學作用很廣泛，其中地塞米松被用于急性和延遲性CINV 的預防，屬于非特異性預防嘔吐藥物，目前機理尚未完全明確。當地塞米松單獨使用時，止吐作用不強，因此一般與其他藥物（如5-HT3 RA）聯用。

在本研究中，有75 例患者使用了氫化潑尼松進行CINV 的預防，占比57.25%。氫化潑尼松為中效糖皮質激素，地塞米松為長效糖皮質激素，兩藥對肝臟作用的影響和患者個體的差異可能使臨床選擇不同。但由于國內外相關指南[5-8]中預防CINV 使用的糖皮質激素均為地塞米松，并未推薦其他種類糖皮質激素，且目前尚未查詢到優于氫化潑尼松和地塞米松預防CINV 療效的可靠臨床依據。因此，選用氫化潑尼松替代地塞米松作為預防CINV 用藥，在個體化用藥和療效方面還需臨床考證。

2.2.5 用量不適宜 有32 例患者地塞米松用量不合理，占比24.42%。

在32 例患者中，13 例為使用靜脈給藥高度致吐化療方案患者；19 例為使用靜脈給藥中度致吐化療方案患者，且均未使用細胞療法或免疫檢查點抑制劑。這些患者每日使用地塞米松劑量均為5 mg。按指南[5-8]推薦，除預防靜脈給藥中度致吐方案里的“奧氮平＋帕洛諾司瓊＋地塞米松”和“5-HT3 RAs＋地塞米松”中、地塞米松首日劑量為5～12 mg外，地塞米松首日劑量在應對中高致吐風險化療時為6～12 mg。根據指南[5-8]，這32 例患者地塞米松首日劑量應為6～12 mg，先前劑量偏小。

2.2.6 用藥頻次不適宜 有7 例患者使用5-HT3 RAs 頻次不合理，占比5.34%，表現為化療當日使用兩次阿扎司瓊。這7 例患者除化療前30 min 使用一次阿扎司瓊外，在化療結束后再次使用該藥物。指南[5-8]與藥品說明書均指出，5-HT3 RAs 用于預防CINV 時，應在化療前使用。過高劑量的5-HT3 RA并不會提高療效，反而使不良反應出現概率變大，如便秘與腹脹等，嚴重者可能導致QT 間期延長，降低患者用藥安全性。

2.2.7 用藥療程不適宜 用藥療程不適宜患者59例，占比45.03%。有36 例患者5-HT3 RA 使用療程過長。18 例地塞米松使用療程不合理，其中療程過長3 例，療程過短15 例。1 例患者使用奧氮平療程過長。在5 例合理使用甲氧氯普胺的患者中，3 例療程過長，1 例療程過短。

療程過長的不合理情況大部分表現為：在達到指南[5-8]推薦用藥天數之后，患者沒有明顯惡心嘔吐等胃腸道不良反應的情況下，仍繼續使用藥物1～3 天。療程過短主要表現為：忽視CINV 的延遲期用藥，僅在化療急性期（化療當天）用藥。

3 討論

本調查研究顯示，化療患者在預防CINV 用藥方面存在多種不合理情況。其中，中高度致吐化療方案所致CINV 存在糖皮質激素種類選擇問題、PPIs 使用依據不足的現象比較顯著。此外，預防CINV 藥物在用藥不足、過度使用、療程、用藥頻次、用量等方面也均有不合理之處。CINV 是化療患者最常見的不良反應之一[10，11]。CINV 的合理、有效預防，能改善腫瘤患者生活質量，提高用藥依從性，保障治療的順利進行[12]。可以通過以下幾個途徑來提高預防CINV 用藥的合理性：①臨床藥師加強相關指南及合理用藥宣教；②結合相關指南和藥品說明書，完善電子審方系統，對于一些程序可識別的不合理現象，系統可以進行攔截；③提高醫囑人工審核水平；④臨床藥師注重自身專業知識積累，加強與醫生的溝通交流，共同促進合理用藥。