提高噴霧干燥粒子肺部沉積的粒子工程策略

張芯蕊，張 欣，關 健，毛世瑞

(沈陽藥科大學 藥學院, 遼寧 沈陽 110016)

較其他肺部給藥方式，如定量吸入氣霧劑(metered-dose inhalaer, MDI)、軟霧劑(soft mist inhaler, SMI)和霧化劑(nebulizer, NEB)等，干粉吸入劑(dry powder inhaler, DPI)是肺部給藥技術發展歷程中的重要突破。DPI操作簡單、易于攜帶，患者依從性高。為實現良好的肺部遞送效果，通常認為顆粒的空氣動力學直徑應在0.5～5 μm內[1]。小顆粒具有較高的表面能，會傾向于通過彼此粘結或是粘到與之接觸的表面上來降低表面能，形成的聚集體體積較大，十分不利于患者吸入[2]。解決上述問題是提高干粉吸入劑肺部沉積的主要挑戰。常規的實心粒子顯然無法滿足對粒子性能的需求，而復雜結構的粒子卻很難通過常規的方法來設計，因而，可以借助粒子工程技術來為微粒結構的合理設計提供理論框架。目前有許多可用于生產吸入性干粉顆粒的粒子工程技術，常用的包括微粉化、結晶法、冷凍干燥系統和緩控釋遞藥系統。E-mail: maoshirui@vip.sina.com。

法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法和超臨界流體技術等[3]。使用不同技術生產的粉末具有不同的物理特性，會對顆粒的行為和性能有很大的影響。例如，球磨法可以將藥物晶體粉碎成細小的顆粒，但這一過程會限制粒子的形狀和形態；利用氣流粉碎機粉碎藥物可以很好的控制粒子的粒徑分布，但是不規則的粒子形狀以及高黏結性的粉末會使后續的加工過程變得更復雜；噴霧冷凍干燥產生的多孔顆粒具有良好的霧化性能，然而與該過程相關的壓力可能對產品造成不可逆的損壞，且工藝復雜、耗時、費用高；與噴霧冷凍干燥類似，冷凍干燥也是一種適用于生產高度熱敏化合物的干粉顆粒的技術，但該技術對粒度分布的控制有限。

噴霧干燥技術是目前食品、制藥行業廣泛應用的干粉制備方法，僅需要簡單的操作步驟就能得到具有理想粒度分布、粗糙度、孔隙率等性質的藥物粉末，通過調節和控制相關參數甚至可以對粉末的堆積密度、流動性和分散性等宏觀粉末特性進行優化，十分利于制備肺部干粉吸入制劑[4]。本文中介紹了噴霧干燥法制備干粉吸入劑的基本原理，以及提高干粉吸入劑肺部沉積的粒子工程策略，包括控制粒子空氣動力學直徑、密度和進行表面疏水處理，并結合最新的研究實例對這些策略進行說明。

1 噴霧干燥

1.1 噴霧干燥原理

噴霧干燥操作簡便，僅需要一步就可以將液體原料(溶液、懸浮液或乳液)轉化為干燥顆粒。可以通過調節進料液性質[5](如溶劑組成、溶質濃度、溶液黏度以及表面張力等)以及工藝參數[6](如噴嘴性質、進氣-液速度、干燥溫度以及干燥速度等)來靈活調控顆粒特性，包括粒徑、形狀、密度、表面性質等。

通過將原料溶解(或分散)在液體介質中來制備原料液，然后將原料液泵入霧化器。霧化器將原料液霧化成一定大小的液滴，接著液滴在與高溫干燥氣體的接觸過程中發生傳熱和傳質，隨著溶劑的蒸發形成固體顆粒，最后利用氣流分離并收集固體顆粒[7]。由于噴霧干燥是在一個密閉的環境中進行，隨著干燥過程中水分的不斷蒸發，霧化液滴的玻璃化轉變溫度(Tg)便會隨之升高，直到高于自身溫度，完全發生玻璃化轉變。玻璃化轉變是指玻璃態與高彈態之間的轉變。當物料處于玻璃態時，分子鏈和鏈段均處于被凍結狀態，表現出的力學性質與玻璃類似；當溫度升高至使物料處于高彈態時，分子的熱運動能量會帶動鏈段自由運動，而整鏈的運動會被纏繞的分子鏈所限制，在宏觀上表現為形變的可恢復性[8]。盡管物料自身可能具有較高的Tg，但是由于溶劑具有較低的Tg(例如水的為135 K)，使得原料液的Tg也會較低。水含量對處方Tg的影響可用下式表示[9]：

(1)

式中：Tg，mix為混合后的的玻璃化轉變溫度；w1、w2分別為水和溶質的質量分數；Tg1、Tg2分別表示水和無水溶質的Tg；K為常數，可以認為是這2個組分的自由體積之比。

盡管噴霧干燥時間很短，但可以根據干燥速度將整個噴霧干燥過程分為3個階段[10]：料液預熱階段、恒速干燥階段、減速干燥階段。噴霧干燥開始時，干燥速度會在極短的時間內升至最高，常溫的霧化液滴會被周圍的熱空氣加熱至干燥空氣的濕球溫度(Tw)，此時霧化液滴的溫度高于原料液的Tg，為料液的預熱階段。在恒速干燥階段，液滴的固體含量對干燥過程的影響可以忽略不計。此時，液滴表面的水分子會蒸發到周圍的空氣中，并且會通過擴散、對流或毛細作用從液滴中心遷移到表面。含水量減少導致霧滴的Tg不斷升高。隨著熱量不斷的從干燥氣體傳給霧滴，溶劑不斷蒸發直至達到臨界含水量，液滴表面開始固化，標志著進入減速階段。進入降速階段后，由于干燥空氣提供的熱量大于水分遷移和蒸發所需的熱量，霧化液滴在固化的同時溫度會不斷升高，同時，水分減少也會導致顆粒的Tg升高。直至顆粒的Tg高于顆粒本身的溫度，顆粒完成由外到內的玻璃化轉變。

1.2 粒子的形成

干燥從原料液霧化后瞬間開始。深入了解干燥動力學，將有利于對粒子性質進行設計。

1.2.1 組分重分布

在蒸發過程中，液滴內各組分的重新分布是粒子工程的一個關鍵特征。在液滴蒸發過程中，溶質的徑向濃度分布受2種相互作用機制的控制：液滴表面的后退和溶質從液滴表面向低濃度核心的擴散。液滴表面溶劑的持續減少導致溶質局部濃度增加，從而在液滴表面和中心之間產生了濃度梯度，促使表面的溶質向液滴中心擴散(由于霧化液滴的尺寸很小，這里忽略了對流)。通過分析蒸發液滴內部的擴散運動，可以預測某一組分的最終徑向分布。Vehring-Foss-Lechuga(VFL)[7, 11]模型是一種廣泛應用于理解干燥過程中顆粒形成的方法，在一維對稱球的材料性質、擴散速率和蒸發速率不變的情況下，使用無量綱的Péclet數(Pe)來簡化描述受蒸發速率(κ)和溶質i擴散系數(Di)控制的液滴表面后退情況[12]：

(2)

Pei可以進一步表示為一種競爭關系的時間尺度，即顆粒的表面組成是由某一組分分子擴散的時間和液滴干燥時間共同決定的[13-14]：

(3)

式中：τc為溶解或分散的組分從霧化液滴邊緣擴散到中心所需時間；τd是對流噴干液滴所需要的時間，也可稱為液滴壽命；Rdrop是霧化液滴的半徑。

Di是液體原料中的溶質或分散顆粒的擴散系數，可以用斯托克斯-愛因斯坦方程來進行估算[13]：

(4)

式中：kB為波茲曼常數(1.38×1023J/K)；T為干燥溫度；η為溶劑黏度；RH為溶質流體學半徑。由式(4)可知，當RH較小時，溶質的擴散系數較大，溶解的溶質會迅速在液滴內擴散，干燥后粒子內溶質呈均勻分布的狀態。

當溶質Pe較大時，液滴表面后退速度比溶質向中心擴散的速度更快，這導致表面溶質濃度遠高于核心[15]。這種影響可以使用表面富集值(E)來量化，即利用溶質在液滴表面濃度(Cs)與其在液滴內的平均濃度(Cm)的比值來表示[7]。對于溶質i來說，它的表面富集值(Ei)可通過以下公式進行計算：

(5)

(6)

式中Cm,i可以通過在t時刻的質量平衡得到[7]：

(7)

式中：C0,i為溶液中溶質i的初始濃度。

利用上述公式，在蒸發過程中的任何時候，各組分的液滴表面濃度都可以使用Pe函數來預測。即Pe大的組分將富集在顆粒表面形成殼層，Pe小的組分被截留在核內；當僅含有一種Pe大的組分時，得到的將是空心粒子，反之，得到的將是實心粒子(如圖1所示)[16]。由以上內容不難看出，溶質在原料液中的溶解度對粒子的形成以及干燥粒子中溶質的分布有著至關重要的作用。除了溶解度外，溶質Pe的大小也可以通過調節工藝參數來控制。

圖1 噴霧干燥過程中液滴的變化示意圖[16]

1.2.2 固化

當液滴表面溶質濃度達到臨界值時，即達到臨界過飽和度(結晶殼)或是接近溶質真實密度的濃度(非結晶殼)時，殼層便開始形成[17]。如果干燥速率較快，則在干燥過程早期就會達到臨界濃度，產生的顆粒將保持球形；如果干燥緩慢，在干燥早期形成的薄殼將傾向于跟隨液滴表面一起后退，直到厚度穩定到足以維持顆粒結構，干燥顆粒的形狀將偏離球形。

1)非結晶組分

各組分在溶劑中的溶解度對顆粒的最終性質有很大影響，一種溶解度很高的組分，在液滴干燥期間不太可能達到過飽和，并開始成核和晶體生長。在這種情況下，這種溶質的干燥顆粒將以無定形固體形式存在[18]。當溶質i在液滴表面的局部密度達到其無定形固體真實密度(ρt,i)時，溶質i會在液滴表面形成殼層，發生相變的時間τt,i可以通過公式(8)來估算[18]：

(8)

2)結晶組分

當僅含有一種溶解度較低的溶質時，將會很容易在液滴表面達到過飽和并開始成核。由于形成的晶體實體遷移率較低，導致晶體會在液滴表面繼續生長，直至形成的晶體外殼將液滴完全包圍，剩余的溶劑只能通過結晶殼中的孔隙離開[18]。在這種情況下，顆粒的形態不僅取決于溶質i達到過飽和所需的時間(τsat,i)，見公式(9)，還取決于晶體生長所需時間。如果溶質在達到過飽和濃度(Csol,i)時立即開始結晶，則可用于晶體生長的時間(Δtc)可用公式(10)表示[7]：

(9)

(10)

式中：d0為初始液滴的直徑。Δtc也可稱為結晶窗口，是一個用來簡化描述結晶時間與達到恒定空氣動力學直徑的時間之間的時間尺度。在這里，空氣動力學直徑恒定是假設在所有溶劑都揮發的那一刻。Δtc越小，溶質成核和晶體生長的時間越短，意味著微粒粒徑小、晶體尺寸小、表面光滑、晶體含量低、孔隙率小[19]。Baldelli等[19]研究了Δtc對硝酸鈉干燥顆粒形貌的影響。結果表明，當Δtc>200 ms時，干燥后得到的光滑球形顆粒的粒徑大、結晶性好；當Δtc減少到100 ms時，得到的顆粒包含單個晶體；而進一步縮短Δtc至約20 ms得到的是完全無定形的顆粒。由此不難看出，Δtc對干燥微粒性質有很大影響，足夠的結晶時間將得到結晶度高、晶體尺寸大、孔隙率高的微粒，即低密度微粒。

在包含2種結晶組分的二元體系中，每種組分都會以與單一組分體系相同的方式開始成核和結晶生長。先達到過飽和的組分將構成殼的外表面，另一組分將構成殼的內表面，因此，可以通過調整組分的初始濃度來優化各組分達到過飽和的時間τsat,i，進而優化殼體的結構。

1.2.3 固化后形態改變

完全包圍液滴的殼層形成后，剩余溶劑的蒸發將導致液滴的形態發生改變[7]。一般來說，顆粒的形態由蒸發時間和干燥時間的平衡、擴散速度和殼層柔軟度決定[20]。進料濃度可以通過影響殼層厚度來影響殼層的柔韌性。對硬殼來說，撕裂通常會發生在殼層最薄弱處。由于彎月面效應，內部液體會向內拉扯撕裂的邊緣，當干燥溫度低于溶劑沸點時，溶劑蒸發會留下向內的氣孔；當干燥溫度高于溶劑沸點時，內部氣體壓力的積累將會導致殼體破裂，因此形成向外的吹孔[18]。與硬殼不同，軟殼傾向于通過折疊來填補內部空隙(皺縮)。Baldelli等[21]比較了在4種不同工藝條件下，以丙酮為溶劑噴霧干燥制備醋酸丁酸纖維素顆粒的性質，得到的Pe分別為46、63、63和77，Ei分別為15、20、21和25，而顆粒密度分別為38.7、422、728、930 kg/m3。顯然該實驗結果與前面的討論不符。這是因為溶質Pe較高導致殼層較薄，容易在殼形成后發生彎曲和折疊，進而導致顆粒密度增加，粒子截面和粒子內部的聚焦離子束實驗結果也證明了這一點。

1.3 噴霧干燥工藝對粒子性質的影響

雖然噴霧干燥是一種簡單的粒子制備方法，但顆粒形成過程依賴于多個處方和工藝參數。一旦霧化后的原料液與干燥氣體接觸，溶劑會迅速從液滴表面形成的飽和蒸汽膜中蒸發。液滴與干燥氣體之間的溫度、水分梯度會導致2者之間發生強烈的傳熱傳質耦合。以實驗室常用的噴霧干燥設備Buchi-290為例，如圖2所示[22]。合理設計的干燥室以及適當的氣體流速為液滴在干燥室中的停留提供了足夠的時間，能夠保證在產品溫度上升到出口溫度之前完成溶劑的去除。干燥顆粒從干燥氣體中的分離可以劃分為2個部分：干燥產品的初級分離，用于收集未完全干燥的液滴；干燥產品經旋風分離器分離后的完全回收。

1—自動噴嘴清潔系統；2—噴嘴；3—進氣口；4—噴霧干燥圓筒；5—收集容器；6—旋風分離器；7—出口過濾器。

深入理解噴霧干燥工藝對粒子性質的影響將更有利于粒子的設計，例如，降低氣體流速將會延長液滴的蒸發時間，得到的大部分粒子粒徑較小，但是這些小粒子會經旋風分離器分離后被排出，大大降低產品的收率；另一方面，雖然高氣體流速意味著液滴蒸發更快，能夠在提高產品粒徑的同時提高收率，但是較短的結晶時間也會導致產品的結晶度更低，帶來穩定性問題[23]。對于噴霧干燥來說，最終產品處于玻璃態是一種最為穩定的物理狀態，而影響Tg的因素主要是水分含量、產品的相對分子質量大小、分子鏈結構形態等。根據Hancock等[24]的建議，Tg應至少高于儲存溫度(Ts)50 ℃，以保持長期的物理化學穩定性，即Tg-Ts≥50 ℃。目前常用的提高原料液Tg的方法有以下4種：1)可以通過減少原料液的含水量，使得霧滴開始時就具有較高的Tg，從而在噴霧干燥時能迅速的形成玻璃態固體；2)在處方允許的情況下，可以向其中加入一些賦形劑來提高原料液的Tg，使得在同樣的干燥溫度條件下霧滴更容易轉變為玻璃態；3)提高原料液進料時的溫度，縮短預熱時間；4)在原料液物理性質允許的條件下，盡量提高噴霧干燥的進口溫度，加快干燥速度，加快玻璃態固體的形成。

噴霧干燥過程中溶質的Pe大小由影響溶質擴散速率和(或)溶劑蒸發速率的因素來決定。其中，溶劑蒸發速率與干燥溫度呈正比關系，也就是說，在粒子穩定性范圍內，提高干燥溫度將會增加Pe，有利于溶質在液滴表面富集，從而影響最終產品的微觀結構[25]。Vicente等[20]的實驗結果表明，干燥溫度對粒子的形狀有很大影響。在高黏度和固體濃度的情況下(流動性受限)，較高的蒸發速率將會產生近乎完美的球形顆粒，然而，在干燥溫度較低的情況下，溶質擴散和殼層運動的時間將會變長，以至于最終觀察到的粒子呈皺縮狀。另一方面，由于高流動性溶液的固體含量較低，外殼變得更薄，更容易發生膨脹、皺縮或破碎等現象，并且無法得到球形顆粒(即使在更高的蒸發速率條件下)，因此，確定一個能穩定顆粒形狀的最低固體濃度是十分重要的，低于該濃度時的顆粒大小將取決于殼層的遷移速率，而不是液滴大小。

2 提高干粉吸入劑肺部沉積的粒子工程策略

2.1 優化空氣動力學直徑

干粉吸入劑的性能取決于多種粒子性質。受肺解剖學和生理學上的復雜性影響，吸入顆粒的到達位置主要由霧化粉末顆粒的空氣動力學直徑da決定[26]，見公式(11)。da是用來描述粒子運動的一種假想粒徑，它被定義為與被測顆粒具有相同沉降速度的單位密度球體的直徑[7]：

(11)

式中：ρP為顆粒密度，即顆粒的質量除以幾何直徑為dg的球體的體積(包括內部和外部空隙)；X為動態形狀因子，是非球形下落粒子所受的實際阻力與相同體積的球體所受阻力之比，它通過影響粒子的空氣動力學行為來影響粒子的沉積行為[27]。

理論上，有相同空氣動力學直徑的粒子在肺部會有相似的沉積行為，而實際上即使da相同，粒子形狀也會對沉積行為有所干預[28]。對于噴霧干燥制備的粒子來說，由于大部分粒子是形狀規則的球體，為了簡化理解，一般假設X=1。當顆粒的da在1～5 μm范圍時，絕大部分顆粒會沉積在小氣道和肺泡區，而>5 μm的顆粒通常通過慣性撞擊沉積在上呼吸道或滯留在吸入器裝置中，<0.5 μm的顆粒容易隨呼吸呼出[4]，因此，根據式(11)，可以通過對顆粒幾何粒徑、密度或形狀的調整來優化粒子的空氣動力學直徑在0.5～5 μm范圍，提高藥物的肺部沉積。

將噴霧干燥的球形顆粒的幾何直徑dg表示為配方和工藝變量的函數，可以推導出干燥顆粒幾何直徑的表達式[29]：

(12)

式中：CF為進料溶液濃度；dD為初始液滴直徑。

將式(12)代入式(11)，可得到式(13)：

(13)

式(12)和式(13)表明，噴霧干燥顆粒的dg和da主要由進料溶液濃度CF和初始液滴直徑dD決定。也就是說，在處方確定后，液滴尺寸分布的變化(工藝放大)或進料濃度的增加(提高收率)也會導致顆粒的空氣動力學特性發生顯著變化。Vicente等[20]的實驗表明，在稀溶液中，隨著溶液濃度的增加，會導致顆粒的粒徑增加；而對于高濃度溶液來說，提高溶液濃度對粒徑沒有顯著影響。除了溶液濃度之外，噴霧干燥參數也對粒徑有很大影響，如氣體流速和進料速度。當氣體流速很快時，意味著進料溶液霧化后得到的霧化液滴很小，相應的，固化后得到的粒子粒徑也較小。提高進料速度后，之前的氣體流速將無法保證對液體的充分分散，并且由于液滴揮發所需能量提高，這種情況下液滴的干燥速度極慢，得到的大部分為大粒子。

2.2 降低顆粒密度

根據前面的討論不難看出，Pe對粒子的密度有很大的影響，它通過影響某一組分在表面的富集程度來改變粒子的結構。簡單來說，Pe大，溶質擴散速度慢，使表面富集高，富集的溶質會在液滴完全干燥之前在液滴表面固化，從而得到中空顆粒；反之，Pe小得到的則是致密的固體顆粒。當高Pe組分富集在表面時，一旦達到臨界濃度，就會觸發不同的固化機制。溶質在沉淀窗口期間可能沒有足夠的時間結晶，但是隨著溶液黏度增加，可能會形成殼;具有高初始飽和度和快速結晶動力學的分子可以分離成晶相，混懸的材料可以形成復合殼。無論殼的形成機理是哪種，該過程都是從表面開始的。最終得到的顆粒可以具有一系列不同的形態，這取決于它們的尺寸和殼層在干燥過程最后階段的性質。相關數據表明，當堆密度<0.4 g/cm3時，粉末的氣溶膠性能會大幅度提高[26, 30]。根據式(12)，在dg一定的情況下，低密度粒子的da更小。基于這種關系，Edwards等[31]提出了在肺部遞送方面取得突破性進展的大多孔顆粒(ρ<<1 g/cm3和dg≥5 μm)。這些多孔顆粒的粒徑符合1 μm≤da≤5 μm的要求范圍，專門設計用于替代傳統的小的無孔藥物顆粒。由于其較大的尺寸，多孔顆粒具有更好的流動性，并且能夠避開吞噬清除機制，使得吸入藥物的治療效果提高，且大多孔顆粒比小的無孔顆粒聚集更少，并且也更容易解聚[32]，它們可以通過乳化溶劑揮發法[31]或噴霧干燥法[33-34]制備。

對于Edwards等開發的大多孔顆粒來說，為了提高其肺部遞送效率，需要采用適當的手段降低其密度，然而這種密度非常低的大多孔顆粒并不適于抗生素和其他高劑量治療藥物的輸送，因為無法設計出合理的給藥劑量。PulmoSphereTM技術創建出的低密度海綿狀顆粒為以上問題提供了新的解決方案[14]。PulmoSphere顆粒由小的多孔顆粒組成(1 μm≤dg≤5 μm)，與幾何直徑更大的大多孔顆粒相比，PulmoSphere顆粒的優勢在于所占膠囊體積相同時，能夠提供更高劑量的粉末，使其能夠在提高干粉吸入劑肺部遞送效率的同時滿足大劑量給藥需求。PulmoSphereTM技術制備時，處方中含有以液態氟烷為分散相的水包油乳劑，并使用磷脂作為乳化劑。當液滴因連續相蒸發而收縮時，磷脂在表面富集、阻礙聚合。當分散相的納米液滴緊密堆積時，液滴停止收縮，相界面形成殼層，隨后干燥、固化。隨著分散相的蒸發，之前納米液滴占據的空間以空隙形式存在，即構成低密度中空、海綿狀顆粒。該技術最初用于抗哮喘藥物(如色甘酸鈉、沙丁胺醇硫酸鹽和富馬酸福莫特羅)，目前在上市產品中廣泛用于大劑量抗生素(如妥布霉素、環丙沙星)的肺部遞送[35-36]。

2.3 表面疏水處理

在理想情況下，干粉吸入劑具有足夠的流動性、分散性和儲存穩定性等理想特性，能夠確保從吸入裝置中排出藥物粉末劑量的均一性以及可重復性。雖然噴霧干燥廣泛應用于干粉吸入劑的制備，但是這種方法最大的缺點在于得到的藥物粒子大多以無定形形式存在。無定形的藥物和賦形劑會吸收大氣中的水分，改變顆粒的表面能，并在毛細管力和重結晶作用下發生聚集，嚴重影響粉末的分散性能以及藥物的肺部沉積[37-38]。使用疏水成分(如氨基酸、金屬硬脂酸鹽或疏水性API)對微粒進行表面處理，可以避免水分對無定形藥物微粒氣溶膠性能的影響，延長干粉吸入劑的儲存時間，相關的應用實例見表1。

表1 噴霧干燥中用于粒子表面疏水處理的賦形劑

疏水性氨基酸，如亮氨酸、纈氨酸和蛋氨酸對無定形粉末的保護作用已被廣泛研究。由于具有表面活性，這些氨基酸會在蒸發過程中傾向于較早地沉積在液滴表面，從而在干燥粒子上形成疏水殼層。亮氨酸是一種弱表面活性劑，考慮到其水中溶解度較低[52]，合理調整配方組成和噴霧干燥參數可以使亮氨酸在蒸發早期沉淀在液滴表面，從而在藥物周圍形成亮氨酸晶體外殼，減少水分與顆粒表面之間的相互作用[43]，并降低顆粒間內聚力、提高粉末分散性[52-53]。當溶液中含有多種組分時，亮氨酸的初始含量將會直接影響到干燥粒子表面的亮氨酸含量。Li等[54]在對含有硫酸沙丁胺醇和亮氨酸的溶液噴霧干燥后發現，隨著亮氨酸初始含量的增加，干燥粒子表面的亮氨酸含量將會以“S”型增加，即在亮氨酸初始含量為20%和40%(體積分數)時存在轉折點。具體來說，通過X-射線光電子能譜(XPS)實驗發現，當亮氨酸的初始含量在20%時，干燥粒子表面僅有20%(摩爾分數)由亮氨酸覆蓋；隨著亮氨酸初始含量由20%增加至40%(體積分數)，亮氨酸在表面的覆蓋率可增至72%(摩爾分數)；而在初始含量高于40%(體積分數)后，繼續提高初始含量對顆粒表面亮氨酸覆蓋率影響不大，當含量增加至80%(體積分數)時，亮氨酸在顆粒表面的覆蓋率雖然能夠提高到88%(摩爾分數)，但這樣的處方不利于需要大劑量給藥的藥物。異煙肼是一種一線抗結核藥物，Sibum等[48]通過在異煙肼表面進行疏水涂層來避免在儲存過程發生由于藥物分解、結晶引起的聚集。實驗比較了L-亮氨酸和三亮氨酸殼層對粉末穩定性的影響，結果表明，添加5%(體積分數)的L-亮氨酸并不能對粉末起到水分保護作用，而3%(體積分數)的三亮氨酸卻可以使粉末在相對濕度為75%時穩定3個月。這樣的實驗結果與2者不同的分子結構有著密切的關系。三亮氨酸是由3個L-亮氨酸通過肽鍵結合而構成，更大的分子結構使其在相同條件下比亮氨酸擴散更慢、在液滴表面的富集程度更高，能夠為干燥粒子提供更好的抵御水分的能力。雖然表面富集程度對粒子的物理穩定性有一定的影響，但是三亮氨酸形成的無定形殼層卻比亮氨酸形成的結晶殼層表現出更優越的阻礙粒子結晶的效果，目前的理論無法進行解釋，其中的具體機制仍有待研究。在另一項研究中，Yu等[55]以色甘酸二鈉(DSCG)為模型藥物，分別考察了異亮氨酸、纈氨酸以及蛋氨酸在防止DSCG吸潮、改善粉末霧化性能方面的效果。雖然在體外氣溶膠性能實驗中，這3種氨基酸均表現出良好的防潮效果，但是在質量濃度相同的條件下，這些氨基酸在顆粒表面的覆蓋率(異亮氨酸>蛋氨酸>纈氨酸)既不遵循溶解度排序(纈氨酸>異亮氨酸>蛋氨酸)[56]，也不遵循氨基酸側鏈的親水性排序(異亮氨酸>纈氨酸>蛋氨酸)[57]。事實上，干燥過程是十分復雜的，以上述研究為例：3種氨基酸在干燥粒子表面的覆蓋率不僅取決于氨基酸和藥物在溶劑中的相互作用，還取決于在霧化液滴干燥時影響殼層性質的因素，如干燥速率、各組分的溶解度和疏水性等。由于氨基酸仍缺乏在市售吸入產品中的毒性數據，使其在干粉吸入劑制備中的應用很受限。

除了氨基酸以外，金屬硬脂酸鹽也可用于水分保護[58]。硬脂酸鎂是一種疏水性潤滑劑，已經批準用于為DPI產品提供防潮保護。在與微粉化API混合之前，將硬脂酸鎂顆粒添加到乳糖載體顆粒中，通過部分涂覆來降低乳糖載體顆粒與微粉化API顆粒之間的黏附力，以此來改善API顆粒與乳糖載體顆粒之間的分離，提高霧化性能[59]。這種由乳糖和硬脂酸鎂構成的雙賦形劑遞送平臺(DEP)已經廣泛應用于DPI產品中，例如Relvar?Ellipta?、Seebri?Breezhaler?、Foster?NEXThaler?以及Ultibro?Breezhaler?等[60]。除此之外，也可以使用氣流磨(jet-mill)對顆粒表面進行硬脂酸鎂干燥涂層，形成的涂層膜表面能低，有利于減少粒子間的相互作用力、改善吸入粉末的霧化性能并減少藥物粉末在吸入裝置中的滯留[45，61]，然而，硬脂酸鎂在水和有機溶劑中的溶解度較差，嚴重影響了其在噴霧干燥中的應用。相比之下，硬脂酸鈉更容易溶于水或共溶劑體系(例如在40 ℃條件下，硬脂酸鈉在體積分數為50%的乙醇溶液中溶解度>10 mg/mL，而硬脂酸鎂溶解度<0.1 mg/mL)，能夠提高粉末表面結晶度，更廣泛地用于減少顆粒之間的聚集[58, 62]。Parlati等[37]研究了噴霧干燥制備含有硬脂酸鈉的妥布霉素干粉吸入劑的肺部遞送效果。由于硬脂酸鈉的水溶性遠低于妥布霉素，所以2者共噴霧干燥后，得到的干燥粒子表面將主要由硬脂酸鈉構成。實驗結果表明，添加1%(體積分數)硬脂酸鈉的妥布霉素溶液噴干后，干燥粒子在體積流量為60 L/min時FPF高達(84.3±2.0)%(為最高值)，而噴霧干燥得到的妥布霉素純藥物粉末FPF僅為(27.1±1.9)%。雖然粒子表面鈉含量較高有利于降低相鄰粒子之間的界面張力、提高霧化效率，但是硬脂酸鈉濃度、氣溶膠和沉積性能之間的關系并不是線性的。當硬脂酸鈉濃度較低時，硬脂酸鈉將聚集在液滴-空氣間的界面上，隨著溶劑揮發而沉積在干燥粒子的表面，導致表面鈉含量提高；當硬脂酸鈉的體積分數高于2 %時，親脂性的硬脂酸鈉將會在液滴內部形成分子遷移率較低的膠束，形成的膠束會隨著溶劑的揮發而聚集在液滴內部，導致干燥粒子表面鈉含量降低，粉末的FPF降低。

同樣地，將2種API共噴霧干燥(co-spray drying)也可以構建出疏水性的表面，如使用疏水性抗生素時(如利福平、阿奇霉素等)。Zhou等[51]基于黏菌素和利福平對鮑曼不動桿菌(A.baumannii)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)的協同抗菌活性，采用共噴霧干燥法制備了含有黏菌素和利福平的復合顆粒，大大降低了黏菌素的耐藥性[63]。通過100 L/min的Aerolizer設備測得的排放量>90%，總FPF約為92%。顆粒形狀與單獨噴霧干燥利福平顆粒類似，均呈褶皺片狀。當儲存濕度從60%增加到75%時，純黏菌素粉末的FPF從80%減少到63.2%，相較而言，復合粉末的FPF變化不大。這可能是因為在噴霧干燥過程中，疏水性利福平會比黏菌素更早地沉積在表面，形成的疏水表面能夠為復合粉末提供水分保護，XPS和飛行時間二次離子質譜(ToF-SIMS)的分析結果也證實了這一點。雖然由疏水性API構成的聯合處方可以為粒子提供足夠的水分保護，但是只有少數幾種API具有協同效應，并且可以提供水分保護的API劑量和治療劑量之間也很難協調。

微粒表面經疏水處理后，可為無定形藥物提供足夠的水分保護，避免微粒在儲存或吸入過程中的聚集，為延長噴霧干燥微粒穩定性提供了一個可行的方案，但是，目前研究中使用的疏水輔料大多不滿足肺部安全性的要求，大大限制了DPI產品的進一步發展，開發出更多的肺部吸入安全的輔料是一項亟待解決的問題。

3 結語

噴霧干燥顆粒用于肺部給藥的主要優勢在于可以通過操縱和控制各種參數實現對顆粒特性的優化。在此基礎上，結合粒子工程技術與合適的賦形劑，可以獲得具有理想特性的噴霧干燥顆粒，使其最大限度地沉積在肺部靶向部位。優化顆粒空氣動力學直徑、降低顆粒密度以及對微粒進行表面疏水處理，這3種方法是目前利用噴霧干燥開發DPI產品的常用手段。利用這些方法，可以彌補噴霧干燥微粒在粉末流動性、分散性以及藥物穩定性等方面存在的不足，有助于開闊DPI市場。