川芎嗪保留灌腸治療潰瘍性結腸炎的療效觀察

向華 傅怡悅

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）為一種臨床常見的非特異性炎癥性疾病，好發于直腸、左半結腸的黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要癥狀，常反復發作，遷延難愈，病程較長，還可能誘發癌變，被世界衛生組織列為現代難治性疾病之一［1］。UC的發病機制尚未完全明確，現代醫學多采用水楊酸制劑、糖皮質激素或免疫抑制劑等藥物治療，但療效欠佳且不良反應多、復發率高，長期使用還易產生耐藥性［2］。近年來，中醫藥及其相關制劑在臨床的應用越來越廣泛，其副作用少、安全性高等優點逐漸受到關注［3］。UC患者多存在血液高凝狀態和腸道微血栓，會誘發腸黏膜壞死并促進潰瘍形成，有學者認為血液高凝狀態是UC的重要致病機制之一，可作為臨床治療UC的一個方向［4］。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是從中藥川芎中分離提純出的生物堿單體，是中藥川芎的主要有效成分，能夠有效改善血液高凝狀態，符合UC的治療機制［5］。本研究采用病例對照研究探討川芎嗪保留灌腸的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年12月至2020年12月在本院消化科門診或住院治療的UC患者68例。（1）納入標準：符合UC［6］的診斷標準；簽署知情同意書。（2）排除標準：克羅恩病及缺血、腫瘤等因素引起的結腸炎；合并嚴重心、肺、腎等器質性病變；患有精神疾病者；合并其他消化道惡性疾病者；入組前1個月內接受過相關治療的UC患者；藥物過敏者。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。觀察組，男18例，女16例；年齡23～69歲，平均（44.53±7.42）歲；病程7個月～12年，平均（4.28±2.35）年；對照組，男19例，女15例；年齡29～69歲，平均（46.68±7.06）歲；病程9個月～12年，平均（4.61±2.15）年。兩組的性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 （1）對照組：予以常規治療，美沙拉嗪腸溶片（規格：0.25 g×24 s，葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148）口服，0.5 g/次，3次/天。（2）觀察組：在對照組的基礎上，予以10 mL鹽酸川芎嗪（規格：40 mg：10 mL/支，華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11022166）+100 mL溫水灌腸，2次/天，灌腸液的溫度控制在40 ℃左右，插肛管深度25～30 cm。14天為1個療程，共治療2個療程，療程間隔1周。其中，第2療程觀察組灌腸1次/天，于睡前進行。

1.3 觀察指標 （1）結腸黏膜病變情況：采用電子結腸鏡（南京恒騰電子科技有限公司，CF-H290I），根據Baron內鏡評分［7］評估。其中，正常黏膜記0分；血管紋理模糊、黏膜無出血或者充血為黏膜輕度病變，記1分；黏膜顆粒樣改變、接觸性出血為黏膜中度病變，記2分；黏膜潰瘍、自發性出血為重度病變，記3分。（2）疾病活動指數（disease activity index，DAI）［8］評分：共有腹瀉、便血、黏膜表現、醫師評估病情四項，每項0～4分，各項評分之和為DAI總分，0～2分為癥狀緩解，3～4分為炎癥輕度活動，5～10分為中度活動，11～12分為重度活動。（3）炎癥因子水平：采用全自動生化分析儀（貝克曼公司，AU5800）和酶聯免疫吸附法（ELASE）檢測血清白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-KB（NFKB）水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。（4）內皮功能及血小板凝溶膠蛋白（gelsolin）、血小板黏附率（PADT）：采用放射免疫法測定內皮素-1（ET-1），采用硝酸還原酶比色法測定一氧化氮（NO）水平，雙抗體夾心法測定血小板gelsolin水平，ELASE法測定PADT，試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。（5）營養指標：采用全自動模塊血液分析儀（希森美康公司，XN10），雙縮脲比色法測定血清總蛋白（TP）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）含量，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩兩比較行t檢驗，組內比較采取配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組的Baron內鏡評分、DAI評分比較 治療后，兩組的Baron內鏡評分、DAI評分顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組的Baron內鏡評分、DAI評分均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組的Baron內鏡評分、DAI評分比較［分，（±s）］

表1 治療前后兩組的Baron內鏡評分、DAI評分比較［分，（±s）］

組別 Baron內鏡評分 DAI評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 2.46±0.49 1.06±0.41 9.53±1.98 3.04±1.02對照組（n=34） 2.49±0.48 1.76±0.53 9.51±2.05 5.15±1.58 t值 0.255 6.091 0.401 6.542 P值 0.800 ＜0.001 0.968 ＜0.001

2.2 治療前后兩組的炎癥因子水平比較 治療后，觀察組的IL-6、TNF-α、NF-KB水平顯著低于本組治療前及對照組治療后，IL-10水平顯著高于本組治療前及對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組的炎癥因子水平比較［ng/L，（±s）］

組別 IL-6 IL-10 TNF-α NF-KB治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 53.56±9.56 26.15±8.68 57.01±15.56 81.27±15.86 40.56±8.95 20.57±6.53 0.41±0.13 0.19±0.06對照組（n=34） 53.21±9.86 31.56±8.98 57.89±15.42 70.24±15.45 40.95±8.79 26.86±6.48 0.43±0.15 0.31±0.12 t值 0.149 2.526 0.234 2.905 0.181 3.987 0.588 5.215 P值 0.882 0.014 0.816 0.005 0.857 ＜0.001 0.559 ＜0.001

2.3 治療前后兩組的內皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比較 治療后，觀察組的ET-1、gelsolin、PADT水平顯著低于本組治療前及對照組治療后，NO水平顯著高于本組治療前及對照組治療后（P＜0.05）。見表3。2.4 治療前后兩組的營養指標水平比較 治療后，觀察組的TP、Hb、Alb、PA水平顯著高于本組治療前及對照組治療后（P＜0.05）。見表4。

表3 治療前后兩組的內皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比較（±s）

組別 ET-1（ng/L） NO（μmol/L） Gelsolin（%） PADT（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 86.15±5.86 71.23±5.67 4.38±1.17 6.46±1.19 47.56±6.48 36.15±6.99 134.05±20.15 101.23±19.42對照組（n=34） 86.96±5.76 78.86±5.45 4.43±1.21 5.38±1.13 47.12±6.58 40.45±6.75 135.56±20.53 117.45±18.76 t值 0.575 5.657 0.173 3.837 0.278 2.580 0.306 3.503 P值 0.567 ＜0.001 0.863 ＜0.001 0.782 0.012 0.761 0.001

表4 治療前后兩組的營養指標水平比較（±s）

組別 TP（g/L） Hb（g/L） Alb（g/L） PA（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 63.15±4.68 72.54±4.15 111.12±8.29 123.15±8.42 36.04±5.12 46.15±5.92 221.52±10.23 247.15±10.23對照組（n=34） 63.98±4.62 68.89±4.76 111.53±8.15 116.42±8.55 36.53±5.53 41.21±5.59 223.14±10.52 236.56±10.58 t值 0.736 3.370 0.206 3.270 0.379 3.538 0.644 4.196 P值 0.464 0.001 0.838 0.002 0.706 0.001 0.522 ＜0.001

3 討論

UC病因復雜，治療方式多樣，其中保留灌腸作為一種相對有效的治療方法逐漸在臨床上普及［9］。研究發現，UC的主要臨床癥狀“膿血便”的發生機制不是因為凝血功能障礙，而是因為UC活動期患者的血液多處于高凝狀態，且伴有血小板活化，此時使用促凝止血藥治療反而會加重血液高凝情況，誘發腸黏膜微血栓形成，而在改善腸道炎癥的基礎上進行抗凝治療可有效控制癥狀，減少復發次數［10］。

本研究觀察組采用川芎嗪保留灌腸治療UC，可明顯改善患者腸黏膜病變程度及內皮功能，抑制血小板活化和聚集，改善患者營養狀態。血小板活化與聚集的功能增強會使患者血液處于高凝狀態，并形成腸黏膜微血栓，而血液高凝、血栓形成又與UC發生直接相關［11］。血漿中gelsolin可通過抑制或干擾體外溶血性磷脂酸、血小板活化因子來誘導的血小板活化，PADT是反映血小板活化、聚集的常見指標，二者水平異常升高表明血小板活化與聚集能力過高［12］。川芎嗪可阻斷由組織因子啟動和參與的纖溶酶原激活、凝血反應、環磷酸腺苷升高、血小板升高等生理機制，有效降低血小板表面活性，抑制血小板活化、聚集［13］。同時，人體血漿中含有一種血小板P-選擇素（CD62p），CD62p是一種親和度極高的配體，在細胞表面快速表達后可與P-選擇素配體糖蛋白1（PSGL-1）結合，介導血小板細胞活化、聚集和中性粒細胞黏附，川芎嗪通過降低CD62p表達來抑制這一生理機制，從而抑制血小板活化、聚集，以此改善微循環，擴張血管，加速紅細胞的流速，降低血液的粘稠度，最后達到改善血管內皮功能及血液高凝狀態、降低腸黏膜微血栓形成的目的。本研究采用灌腸治療，可使藥液直接作用于局部黏膜，提高了藥物的生物利用度，而且灌腸液溫度要求在40 ℃左右，溫熱刺激可有效引起腸黏膜的血管擴張，促進周身的血液、淋巴循環和新陳代謝，改善局部組織營養和全身機能［14］。

本研究結果顯示，川芎嗪保留灌腸治療UC可降低炎癥活動程度，改善炎癥相關指標。IL-6、TNF-α為臨床常見的炎癥因子，NF-KB是一種具有多向轉錄調節的核蛋白因子，調控多種細胞因子的激活表達，參與機體的炎癥、免疫反應。IL-10是一種抗炎性細胞因子，可抑制單核細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等產生趨化因子而抑制炎癥的發生，還在腸黏膜免疫功能的正常維持中發揮重要作用［15］。川芎嗪可顯著降低血液粘稠度，使血流更加通暢，減少血管內皮因血流不暢而導致的缺氧缺血損傷，同時減少因腸黏膜微血栓形成而產生的腸黏膜損傷，降低因創傷帶來的炎癥反應［16］。

綜上所述，川芎嗪保留灌腸治療UC療效較好，可抑制腸道炎癥反應，保護血管內皮，改善微循環功能及營養狀態，緩解血液高凝情況，且安全性較高，值得臨床推廣。