透明質酸鈉治療不同嚴重程度膝骨性關節炎的效果觀察

陳文輝 陳宇 景周 黃松濤 曹建國 龍治強 金文錦

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨關節炎（osteoarthritis，OA）的常見類型之一，臨床表現以關節痛、活動受限和關節變形為主要特征，常累及膝關節的滑膜、關節軟骨、關節囊甚至關節骨質，晚期可導致嚴重殘疾，影響生活質量［1］。KOA的發病機制尚未完全闡明，治療以控制癥狀、阻止病程進展、最大限度減少功能障礙以及改善生活質量為主［2］。透明質酸（hyaluronic acid，HA）是天然存在于人體組織中的糖胺類物質，正常關節液中富含HA，關節受到壓力變化時可發揮潤滑和緩沖壓力的作用［3］。在病變的關節腔注入外源性HA可改善關節滑液的黏彈性、抑制滑膜組織增生，改善KOA相關癥狀的效果優于非甾體類抗炎藥、類固醇及超氧化物歧化酶等［4-5］。本研究旨在觀察HA關節腔內注射治療不同嚴重程度KOA的效果，并進行相關性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年7月在本院收治的KOA患者，根據Kellgren-Lawrence （K-L）分級標準［7］將所有患者分為A、B、C、D組（I級：可疑，輕微骨贅；II級：輕度，有骨贅形成，但關節間隙正常；III級：中度，關節間隙中度狹窄；IV級：重度，關節間隙嚴重狹窄伴軟骨下骨硬化），每組各21例。（1）納入標準：①符合KOA的診斷標準［8］；②6個月內未接受過膝關節腔穿刺、注射等治療；③年齡40～75歲；④治療前2周內未應用過非甾體類藥物、糖皮質激素；⑤無合并嚴重系統性疾病者必須服用非甾體類藥物；⑥簽署知情同意書。（2）排除標準：①合并結核性、感染性、風濕性關節炎者；②合并心腦血管疾病、動脈粥樣硬化等疾病需服用阿司匹林進行治療者；③合并膝關節穿刺部位感染、皮膚破潰、皮膚疾病，不適宜穿刺治療者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并膝關節骨折、半月板損傷、關節內腫瘤者；⑥對研究藥物過敏者；⑦失去行走能力長期臥床者；⑧精神疾病、嚴重認知功能障礙，聽力、語言功能障礙，無法進行有效溝通交流者；⑨擬納入或已納入其他臨床研究者。四組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 四組的一般資料比較（n=21）

1.2 研究方法 （1）HA膝關節內注射：四組KOA患者均由同1位醫師完成HA膝關節內注射，選擇膝關節髕骨上外側為常規穿刺點，常規皮膚消毒，鋪巾，5 mL注射器穿刺入關節腔后抽取關節液，更換裝有HA的2 mL針管，將HA注入關節腔內，注射完畢后囑患者活動關節，使得HA均勻分布于關節腔內。每周注射1次，5周為一個療程。（2）膝關節滑液中一氧化氮（NO）水平檢測：選擇膝關節髕骨上外側為常規穿刺點，皮膚消毒，鋪巾，5 mL注射器穿刺入關節腔后抽取關節液，注入試管內，標本-70 ℃低溫冰箱保存，采用硝酸還原酶法進行檢測，根據NO試劑盒（南京建成生物工程研究所）說明書進行操作。

1.3 觀察指標 （1）治療前后患者的視覺模擬疼痛評分（VAS）、膝關節HSS評分：VAS評分采用100 mm直線劃線法，0 mm表示完全無痛，100 mm表示疼痛不可忍受，以≥19.9 mm定義為具有最小臨床重要差異（MCID）。HSS評分包括疼痛（30分）、功能（22分）、活動度（18分）、肌力（10分）、屈曲畸形（10分）、穩定性（10分）及減分項目等幾個維度，總分100分，得分越高則說明患者的膝關節功能越好。（2）治療前后患者膝關節滑液中的NO水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后4組的VAS評分比較 治療前，A組和B組的VAS評分比較，無統計學差異（P＞0.05）；C組的VAS評分顯著高于A、B組（P＜0.05）；D組的VAS評分顯著高于C組（P＜0.05）。治療后，D組的VAS評分顯著高于C組（P＜0.05），C組的VAS評分顯著高于A、B組（P＜0.05），A組與B組的VAS評分無統計學差異（P＞0.05），但4組的VAS評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），即各組的VAS差值（ΔVAS）均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，A組和B組ΔVAS差異無統計學意義（P＞0.05），A、B組ΔVAS顯著高于C組，而C組ΔVAS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后4組的VAS評分比較［分，n=21］

2.2 治療前后4組的HSS評分比較 治療前，A組和B組的HSS評分比較，無統計學差異（P＞0.05）；C組HSS評分顯著低于A、B組（P＜0.05）；D組HSS評分又顯著低于C組（P＜0.05）。治療后，D組HSS評分顯著低于C組（P＜0.05）；C組HSS評分顯著低于A、B組（P＜0.05）；A組和B組HSS評分無統計學差異（P＞0.05）；各組的HSS評分均較治療前顯著增高（P＜0.05），即各組的HSS差值（ΔHSS）均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，A組和B組ΔHSS差異無統計學意義（P＞0.05），A、B組ΔHSS顯著高于C組（P＜0.05），而C組ΔHSS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后4組的HSS評分比較［分，n=21］

2.3 治療前后4組患者膝關節液中NO水平比較 治療前，A組患者膝關節液中NO濃度顯著低于B組（P＜0.05），B組顯著低于C組（P＜0.05），D組顯著低于C組（P＜0.05），即關節液中NO濃度與KOA的嚴重程度呈正相關。治療后，A組NO濃度仍顯著低于B組（P＜0.05），B組顯著低于C組（P＜0.05），而D組又顯著低于C組（P＜0.05），而且各組的NO濃度均較治療前顯著降低（P＜0.05），即各組的NO差值（ΔHSS）均有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，A組ΔHSS顯著高于B組（P＜0.05），B組ΔHSS顯著高于C組（P＜0.05），而C組ΔHSS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后4組患者膝關節液中NO水平比較［μmol/L，n=21］

3 討論

HA是正常關節滑液的關鍵成分，若內源性HA的濃度和分子量均降低，將會導致關節滑液的黏彈性下降。關節內注射HA可以恢復關節滑液的黏彈性，還可以增強關節滑液的流動、促進內源性關節滑液合成并抑制其降解，起到緩解關節疼痛、保護關節軟骨、逆轉退變等作用，且安全有效，已經由國內外臨床和實驗研究證明。但少有關于HA治療不同嚴重程度KOA的臨床療效對比研究，有的Kellgren-Lawrence（K-L）分級研究只表明IV級的復發率較高，較III級差別顯著［9］，有采用Ahlback分級對HA治療KOA進行非對照的回顧性臨床研究［10］，但Ahlback分級的重復性和可靠性較差。

VAS量表等被廣泛應用骨關節炎的療效評估，由于抽樣誤差的存在，VAS等指標統計學意義上的顯著差異主要是樣本量問題，即統計學顯著性不一定等同于臨床意義［11］。最小臨床重要差異（MCID）指患者感知的報告結局得分最少改變多少才具有臨床意義，MCID值使醫患雙方更容易監測個體對治療的反應，并根據結果調整治療方案［12］。MCID的制定目前尚無金標準，多采用錨定法、分布法、專家意見法和文獻分析法。研究顯示，骨關節炎患者的MCID隨著基線狀態而變化，癥狀最嚴重者則必須有盡可能大的癥狀變化才會患者認為自己狀態改善［13］，本研究選擇19.9分作為患者的MCID［14］。ALTMAN等［15］回顧性分析了K-L分級II級～III級患者膝關節內注射HA的MCID變化，結果顯示K-L分級II級患者經過6周治療后VAS降低25.7分，K-L分級III級患者VAS降低19.5分。還有研究顯示，HA膝關節內注射治療KOA的疼痛評分變化高于安慰劑，但K-L分級IV級患者ΔVAS低于19.9分的MCID值，認為K-L分級IV級是KOA患者膝關節注射HA的相對不利因素［16］。本研究結果顯示，隨著K-L分級增加則ΔVAS明顯降低，MCID率明顯降低，K-L等級IV級患者的ΔVAS明顯低于MCID，HSS評分與K-L不同分級患者VAS改善趨勢一致，提示K-L等級可能是膝關節內HA注射治療的重要參考指標。NO高度反應性、細胞毒性/彌散性物質，以及膝關節滑膜中血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等均可在炎性因子刺激下產生大量NO，引起滑膜組織和血管擴張、血管通透性增加，導致滑膜炎癥和關節積液［17］。本研究結果顯示，治療后ΔNO變化趨勢隨著K-L分級增加而降低，與ΔVAS評分變化一致，進一步提示K-L分級可能是影響HA治療效果的顯著因素。

綜上所述，K-L分級是影響HA治療效果的敏感因素，K-L分級IV級患者的HA治療效果欠佳，需引起臨床重視。