來源于五加科中藥通過調節腸道菌群發揮藥理作用的研究進展

楊婭楠，張 芳，吳崇明

來源于五加科中藥通過調節腸道菌群發揮藥理作用的研究進展

楊婭楠，張 芳，吳崇明*

中國醫學科學院 北京協和醫學院藥用植物研究所 藥理與毒理研究中心，北京 100193

近年來，五加科藥用植物由于其廣泛的藥理作用和保健功能，引起人們的廣泛關注。雖然對其藥理作用的相關研究眾多，但是揭示其與腸道菌群相關性的研究相對較少，并且存在研究不夠透徹、單體成分研究不足的現象，從而造成人們對其藥理作用與腸道菌群之間的關系缺乏系統性的認識。以五加科藥用植物（中藥），主要是人參、三七為中心，回顧其歷代研究、功效、活性成分及藥理作用，總結其提取物及皂苷、多糖等單體成分對腸道菌群的調節作用，并將該調節作用與相關藥理作用進行關聯，旨在揭示人參、三七調節身體機能、促進人體健康的機制，為中藥與腸道菌群的相關研究提供新的認識，提示五加科植物具有開發成新型益生元的潛力。

五加科；人參；三七；腸道菌群；益生元

五加科（Araliaceae）植物為雙子葉植物，主要為灌木或喬木，也有一部分攀緣植物和草本植物。分布在中國的五加科植物約有22個屬，160種，已知可供藥用的有114種，其中，人參、三七、西洋參、竹節參、楤木等屬于珍稀名貴藥材，通草（通脫木的莖髓）、五加皮、刺五加等都是傳統的中藥材。《本草綱目》中就有關于人參、三七等的記載，《神農本草經》中也將人參、五加皮等列為上品，可“輕身益氣，延年益壽”。現代藥理研究表明，源于五加科的中藥對腎病[1]、心血管疾病[2]、糖尿病[3]、腫瘤[4]等多種疾病具有調節改善作用。其中人參具有抗炎[5]、抗氧化[6]、抗抑郁[7]、改善代謝[8]等多種藥理作用。三七具有體外抗炎活性[9]，被應用于心腦血管疾病[10]和糖尿病腎病[11]的治療。刺五加也具有抗氧化應激[12]、抗焦慮[13]、神經保護[14]等多種作用，由此可見，五加科中藥對人類健康具有積極影響。

五加科中藥中豐富的化學成分是其發揮藥理作用的物質基礎。其中皂苷類成分是人參、三七、刺五加中的主要化學物質，具有抗炎、抗氧化應激、抗抑郁、促進代謝、保肝護肝等多種藥理作用。此外，人參、三七、刺五加的總提取物以及其多糖、黃酮類成分也介導其藥理作用的發揮。它們的具體化學成分及藥理作用見表1。

表1 五加科中藥（人參、三七、刺五加）提取物及其活性成分藥理作用

Table 1 Pharmacological effect of extracts and active compounds of traditional Chinese medicines (Ginseng Radix et Rhizoma, Notoginseng Radix et Rhizoma, Acanthopanacis Senticosi Radix et Rhizoma seu Caulis) from Araliaceae

類別提取物/活性成分藥理作用參11考文獻 總提取物人參提取物改善代謝15 酶解紅參提取物神經保護16 三七提取物抗菌、抗病毒17 三七葉提取物抗氧化18 三七花提取物抗炎、免疫調節19-20 刺五加提取物抗癌21 刺五加根、樹皮提取物抗炎、免疫調節22 皂苷人參皂苷抗炎、免疫調節23 人參皂苷Rb1改善代謝3 三七總皂苷抗氧化、抗癌、改善代謝24-26 三七中各類皂苷抗抑郁27 刺五加皂苷抗炎、免疫調節28 刺五加皂苷B、E抗癌29 刺五加皂苷B抗氧化12 多糖韓國紅參酸性多糖抗炎、免疫調節30-31 人參多糖抗癌、抗氧化32 三七粗多糖抗癌33 發酵三七多糖抗氧化34 刺五加多糖抗癌、抗氧化、抗炎35-36 黃酮三七總黃酮抗菌、抗病毒、抗氧化37-39 人參黃酮抗氧化40 揮發油人參揮發油神經保護、抗氧化、抗癌41-43

益生元是指宿主微生物選擇性利用的具有健康益處的底物，具有明確性、安全性和穩定性的特征[44]，已經確認存在的益生元物質主要有半乳糖和果聚糖[45]。目前，對于益生元的開發，主要聚焦在機體攝入的成分中，即攝入的食物或藥食同源物質中的功能性成分促進有益菌群的生長和有益代謝物的產生，這些微生物或其代謝物反過來對宿主有直接的益處，如保護腸道免受病原體的侵害并保持腸道生態系統的平衡[46]。多項研究表明，益生元可以緩解許多與免疫系統[47]、癌癥轉移[48]、2型糖尿病[49]和肥胖相關的疾病[50]。因此，開發穩定、安全、有效的益生元對于人類健康事業具有重大意義。

腸道菌群是指寄生在宿主腸道內的微生物群。正常狀態下，機體內微生物的組成和豐度呈現動態平衡，共同維持宿主的身體健康。但在應激狀態或致病條件的刺激下，腸道菌群發生紊亂，從而與機體的病理狀態相關聯。近些年，隨著腸-腦軸[51]、腸-肺軸[52]、腦-腸-腎軸[53]等研究的深入，發現腸道菌群在人體多種疾病的發生發展中均發揮著不可忽視的作用。而五加科植物可能通過調節腸道菌群發揮其藥理作用，具有開發成新型益生元的潛力。

本文系統性地回顧了五加科中藥人參、三七、刺五加對腸道菌群的調節作用，旨在揭示其藥理作用的發揮與調節腸道菌群之間的聯系，從而為五加科中藥藥理作用機制的闡釋以及開發成新型益生元的潛力提供理論與科學依據。

1 五加科中藥提取物及其活性成分對腸道菌群的影響

1.1 人參提取物及其活性成分對腸道菌群的調節作用

1.1.1 人參提取物 呂寧[54]通過實驗證明，當人參水煎液與人源腸道菌共溫孵育時，可明顯增加變形菌門（Proteobacteria）的豐度，減少擬桿菌門（Bacteroidetes）的降低，對厚壁菌門（Firmicutes）和放線菌門（Actinobacteria）無明顯影響；當人參水煎液與鼠源腸道菌共溫孵育時，則顯著降低了擬桿菌門、變形菌門和放線菌門的豐度，對厚壁菌門的影響不明顯。由此可見，人參提取物對人體和鼠類的腸道菌群均有一定的調節作用。孫藝凡等[55]也證明，長期服用人參提取物有利于大鼠的腸道健康，主要體現在上調益生菌屬如雙歧桿菌屬、異桿菌屬、乳酸菌屬、梭菌屬和副薩特氏菌屬等豐度，下調致病菌屬如丁酸弧菌屬、副擬桿菌屬、另枝菌屬、、和螺桿菌屬等豐度，通過這種調節作用，使腸道菌群中的益生菌競爭性增強，促進腸道健康。此外，服用人參提取物后，通過誘導腸道菌群所產生的代謝物也可發揮重要的調控作用，如人參提取物誘導糞腸球菌產生不飽和長鏈脂肪酸肉豆蔻酸，通過激活褐色脂肪組織和形成米色脂肪來降低脂肪含量，逆轉肥胖者的腸道菌群組成，使主要菌屬為雙歧桿菌屬、屬和糞桿菌屬[8]。長期攝入人參提取物后，宿主白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10和免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的水平均顯著升高，這與雙歧桿菌屬和乳酸菌屬豐度相關[56]。總之，長期服用人參提取物對宿主腸道代謝、免疫系統、抗炎過程和腸道菌群結構均有積極影響。

1.1.2 發酵人參 研究表明，發酵可顯著提高人參多糖的含量，經發酵人參處理后，可增加腸道總細菌數、鼠乳桿菌、雙歧桿菌屬、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和屎腸球菌的豐度，恢復初始的腸道菌群，緩解抗生素相關性腹瀉癥狀和結腸炎癥[57]。發酵乳桿菌（KP-3）發酵人參還可逆轉酒精喂養所致小鼠回腸和結腸內乳酸菌屬、雙歧桿菌屬、艾克曼菌屬、、瘤胃球菌屬、等短鏈脂肪酸產生菌降低，以及擬桿菌門中的unclassified S24-7和變形菌門中的薩特菌屬豐度增加，從而減輕酒精性肝損傷和腸道紊亂[58]。

1.1.3 人參皂苷 人參皂苷是人參中的主要成分之一，給予人參皂苷的小鼠腸道菌群結構會發生顯著變化，即熒光假單胞菌和丁酸梭菌數量明顯增加，進而促進優勢菌的增殖，抑制腸道病原菌的定植生長，提高小鼠的健康水平[59]。人參皂苷Rk3可使抗生素導致的腸道菌群紊亂小鼠腸道富集擬桿菌屬、擬普雷沃菌屬和屬，降低厚壁菌與擬桿菌比值，有效地改善腸道微生物群失調[60]。Jia等[61]通過多組學研究揭示，人參皂苷Rb1可通過調節甘油磷脂代謝通路中磷脂酰膽堿的合成和分解來調節腸道微生物群，上調屬和異桿菌屬豐度，下調屬豐度，從而降低血清總膽固醇水平。人參皂苷提取物還可調節高脂飲食引起的腸道菌群失衡，緩解由菌群失調介導的腸道滲漏和代謝性內毒素血癥，從而改善非酒精性脂肪性肝病[62]。此外，人參總皂苷、人參二醇、人參三醇處理可逆轉急性聯合應激誘導的腸道代謝產物變化，其中人參總皂苷的保護作用要優于人參其他組分[63]。

1.1.4 人參多糖 多糖類成分通常對腸道菌群有明顯的調節作用，研究證明，人參多糖可通過增加厚壁菌門豐度，降低擬桿菌門豐度來恢復糖尿病所致的腸道菌群紊亂[64]。此外，人參多糖可通過增加厚壁菌門的相對豐度，降低擬桿菌門的相對豐度，尤其是促進人參皂苷的2種主要代謝菌——乳酸桿菌和擬桿菌的生長[65]來促進微生物對皂苷成分的脫糖基化反應，促進人參皂苷Rb1在腸道上皮的吸收，從而增加人參皂苷Rb1在全身的分布，減輕右旋葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導的結腸炎癥狀[66]。

1.2 三七提取物及其活性成分對腸道菌群的調節作用

1.2.1 三七提取物 三七提取物通常經過提取、過濾、濃縮等步驟制得，其中含有皂苷、多糖、黃酮、炔類、醇類等化學成分，因此具有多種藥理活性[67]。目前，多項研究表明，三七提取物可通過調節腸道菌群達到緩解疾病的目的。Li等[68]研究顯示，三七提取物處理后，能顯著上調長雙歧桿菌的豐度，從而抑制局灶性腦缺血/再灌注損傷。王佳麗[69]研究了人參-三七-川芎提取物對-半乳糖誘導血管衰老大鼠及高糖高脂誘導血管衰老小鼠腸道菌群組成和豐度的影響，結果顯示，人參-三七-川芎提取物通過調節腸道微生物群的結構與組成，降低擬桿菌/厚壁菌（B/F）值和擬普雷沃菌屬的豐度，促進短鏈脂肪酸的產生，減輕腸黏膜損傷，從而干預-半乳糖誘導血管衰老。低劑量提取物處理后的優勢菌群為毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）、梭菌目（Clostridiales）、Rs_E47_termite_group；高劑量處理后優勢菌群為擬桿菌科（Bacteroidaceae）、厭氧棍狀菌屬、、Erysipelotrichaceae_g_norank。與模型組比較發現，低劑量組的主要差異菌群為螺桿菌和Tyzzerella_3；高劑量組的差異菌群為埃希氏菌-志賀氏菌屬-、Tyzzerella_3、厭氧棍狀菌屬和。由此可見，三七提取物對腸道菌群具有明顯的調控作用。

1.2.2 三七注射液 除口服藥物之外，許多注射藥物在進入人體之后也會通過“肝腸循環”隨膽汁進入到腸道，對腸道菌群進行調節，進而在體內發揮藥效。研究表明，三七注射液對慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）和慢性腎衰竭具有一定的作用，其可能主要通過改善腸道菌群的結構（即上調雙歧桿菌和乳酸桿菌的水平，下調腸球菌和腸桿菌的水平）和降低細菌的移位率來實現[70]。三七注射液通過調節腸道菌群改善腎病的研究充分體現出“腸-腎軸”在疾病發展過程中的重要作用，將為腎臟相關疾病的治療提供新的方向。

1.2.3 三七皂苷成分 三七中含有豐富的皂苷成分，主要為達瑪烷型的20()-原人參二醇型[20()-protopanaxadiol] 和20()原人參三醇型[20()-peotopanaxatriol] 皂苷，而沒有齊墩果酸型皂苷，這與人參皂苷明顯不同。三七不同皂苷成分對腸道菌群的調節作用具有差異性，三七總皂苷主要通過增加嗜黏蛋白-艾克曼菌和狄氏副擬桿菌的豐度來塑造小鼠腸道菌群[26]，從而發揮抗肥胖[26]、抗結直腸癌的作用[25]。研究表明，三七總皂苷還具有改善阿爾茨海默癥小鼠模型記憶損傷的作用，主要與增加厚壁門、擬桿菌門、乳桿菌屬和螺桿菌屬的菌群組成相關[71]。在與杠柳毒苷的配伍過程中，三七總皂苷可使腸道菌的總數和擬桿菌細菌數增加，在一定程度上發揮減毒作用[72]。三七皂苷還可通過調節腸道菌群中的有益菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等的豐度來減輕心臟毒性的損傷，同時，還可阻斷單核細胞誘導的心肌肥大[2]，從而預防心臟疾病的發生。

1.3 刺五加提取物及其活性成分對腸道菌群的調節作用

刺五加中含有皂苷、多糖等成分，具有調節免疫、抗應激、抗衰老等多種活性。研究表明，刺五加多糖對黑腹果蠅腸道穩態有明顯的保護作用，但只能延長雌蠅的壽命，對雄蠅無作用[73]。對于刺五加提取物及其他活性成分對腸道菌群的調節作用，目前的研究較少，尚需進一步的研究與探索。

2 腸道菌群調節作用與五加科中藥藥理作用之間的關聯

中藥與腸道菌群之間是相互作用的關系，一方面，中藥對腸道菌群具有調節作用，可以改變腸道菌群的結構和組成，以及影響腸道菌群相關代謝物的產生，從而影響機體健康；另一方面，腸道菌群對中藥的體內代謝具有重要影響，可通過氧化、還原、水解、羥基化等反應促進活性物質的產生或代謝。五加科來源中藥具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用，其對腸道菌群也具有明顯的調節作用，本文在此基礎上，對五加科中藥的藥理作用及其對腸道菌群調節作用之間的關聯進行分析，強調了腸道菌群與中藥相互作用的重要性（圖1）。

2.1 五加科中藥對腸道菌群的影響（通過調節菌群發揮藥理作用）

五加科植物人參、三七等的攝入，會影響腸道菌群的結構與組成，這與其藥效作用的發揮密切相關。黃志敏等[1]研究證明，三七注射液延緩CKD大鼠腎纖維化進展的機制可能與其調節CKD大鼠腸道菌群、修復腸道黏膜屏障功能及抑制腸道菌群移位有關。三七總皂苷可能通過調節艾克曼菌的比例來增強其抗結直腸癌的效應[25]。西洋參和鐵皮石斛合劑可使乳酸菌屬、薩特菌屬、另枝菌屬、、嗜膽菌屬、糞球菌屬、戈登氏桿菌屬、屬豐度增加，而放線菌屬、埃希氏菌-志賀氏菌屬、梭形桿菌屬、史雷克氏菌屬、鏈球菌屬和屬等與炎癥相關的致病菌，以及與糖尿病相關的柯林斯氏菌屬、羅氏菌屬、、史雷克氏菌屬豐度減少[74]，從而維持腸道微生物群落與宿主之間的互惠共生，改善機體的疾病狀態。人參和酸棗仁提取物可提高脾虛證大鼠腸道厚壁菌門和擬桿菌門豐度，降低變形菌門和放線菌門豐度，從而平衡代謝過程，改善脾虛證的癥狀[75]。由此可見，中藥對人體的調節作用部分是由腸道菌群直接介導的，提示將來可更多地關注腸道菌群，從而為中藥作用機制的探索提供更多的路徑選擇。

圖1 腸道菌群與中藥的相互作用

2.2 腸道菌群對五加科中藥體內代謝的影響（通過調節藥物代謝，進而發揮藥理作用）

藥物攝入進入人體后，除了對腸道菌群及機體產生效應外，同時也會受到腸道菌群對其所產生的代謝、排泄的影響。由于三七、人參中所含的人參皂苷的口服生物利用度低，需要在腸道菌群的作用下發生側鏈的氧化-還原反應、羥基化反應及酮基化反應轉化后才可發揮藥理作用[72]。人參皂苷在腸道菌群的代謝下，發生的代謝反應主要為原人參二醇型人參皂苷轉化為化合物K和人參皂苷Rh2；原人參三醇型人參皂苷轉化為人參皂苷Rh1和原人參三醇；奧克梯隆醇型人參皂苷轉化為奧克梯隆醇[76]。人參皂苷經過腸道微生物轉化后的吸收途徑為Rb1→Rd→F2→CK→苷元，Rg1→Rh1→苷元[77]。李雪晴等[78]研究結果也顯示，在人腸道菌群的作用下，人參皂苷可發生脫糖基反應，最終轉化為進入人體內并發揮藥效的單糖苷和苷元。而當腸道微生物群被破壞時，三七總皂苷將不能進行有效的生物轉化[79]。此外，益生元干預可使人參皂苷Rb1及其中間代謝產物人參皂苷Rd、F2和化合物K的血藥濃度峰值和藥時曲線下面積均有不同程度的升高[80]，由此可見，腸道菌群在促進皂苷吸收和藥效的發揮中發揮至關重要的作用。

3 結語與展望

多項研究表明，人參、三七的抗炎、改善代謝等作用均與調節腸道菌群的結構與組成相關，主要表現為增加有益菌雙歧桿菌屬乳酸菌屬等的豐度，降低致病菌、螺桿菌屬等的豐度。雖然目前的研究已經證明腸道菌群在人參、三七等五加科中藥治療、緩解疾病過程中占據重要地位，但是，在菌群分析時，仍然更多關注在門、屬水平上的變化，對于菌群更精確的分析有所欠缺。今后的研究中，應該明確分析在菌種，甚至菌株水平上的變化，達到精準定位。另外，對于各藥材應該對其單體成分進行更加深入的研究。例如，多糖對菌群具有一定的調節作用，但是三七多糖調節腸道菌群的相關研究卻很少，尚待進一步開發。

總而言之，人參、三七等五加科中藥具有明顯的益生元特性，或可開發成為新的益生元。具體而言，在明確五加科植物及其活性成分對腸道菌群組成和結構的調節作用后，可以進行針對性的驗證，再次確認其益生元功效后，可將其添加到某些食物中或者制成益生元產品，從而促進人類健康事業的發展。當然，這個過程是艱辛且漫長的，需要不斷的探索與驗證。

此外，我國五加科植物約有22個屬，160種，其中可供藥用、對人體健康有調節作用的多達114種。因此，研究的范圍不應該僅局限于人參、三七等著名的中藥材，而應該對五加科中的其他植物，如通草、五加皮等傳統藥材進行深入的研究，探索其對人體各功能的改善情況以及對腸道菌群的調節作用。這樣才能為新藥、益生元、保健品等的開發提供更多的選擇。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects of traditional Chinese medicine from Araliaceae via modulating gut microbiota

YANG Ya-nan, ZHANG Fang, WU Chong-ming

Pharmacology and Toxicology Research Center, Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China

Recently, the plants from Araliaceae have attracted extensive attention due to their extensive pharmacological effects and healthy functions. Although there were many studies on their pharmacological effects, only a few studies revealed the relationship between its pharmacological effects and gut microbiota. Simutaneously, there were still some problems, such as insufficient thorough research as well as a lack of single component research, which resulting in a lack of systematic understanding of the relationship between their pharmacological effects and gut microbiota. Therefore, this review focuses on the medicinal plants (traditional Chinese medicine) from Araliaceae, mainly Renshen (et) and Sanqi (et), reviews their past-present research, efficacy, active compounds and pharmacological effects, summarizes the regulatory effects of their extracts, saponins, polysaccharides and other monomer components on gut microbiota, and connects this regulatory effects with related pharmacological effects, aiming to reveal the mechanisms ofetandeton regulating body function and promoting human health. All of these suggested that the plants from Araliaceae have the potential to be developed into new prebiotics.

Araliaceae;et;et; gut microbiota; prebiotics

R285

A

0253 - 2670(2022)01 - 0308 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.035

2021-05-12

楊婭楠（1996—），女，在讀碩士研究生，主要從事腸道菌群與中醫藥理論方向研究。E-mail: 1187943619@qq.com

吳崇明，男，博士，副研究員，研究方向為腸道菌群與中醫藥理論。Email: cmwu@implad.ac.cn

[責任編輯 潘明佳]