中藥基于Nrf2/ARE通路改善糖尿病心肌病的研究進展

孟祥慧，張伯禮, 2，李玉紅, 2，李 琳, 2*

·綜 述·

中藥基于Nrf2/ARE通路改善糖尿病心肌病的研究進展

孟祥慧1，張伯禮1, 2，李玉紅1, 2，李 琳1, 2*

1. 天津中醫藥大學，天津 3016172. 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病心血管并發癥之一，約30%糖尿病患者會出現心功能障礙，并逐漸發展為DCM，最終導致心力衰竭而死亡。核因子E2相關因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）是治療DCM的作用靶點之一，在增強心肌抗氧化、抗炎、抗纖維化及抗細胞凋亡能力等方面發揮重要作用。研究表明，多種中藥及其有效成分能夠通過調控Nrf2信號通路防治DCM。對中藥通過Nrf2途徑治療DCM的研究進展進行綜述，以期為靶向激動Nrf2的創新中藥的開發提供參考。

黃芩苷；山柰酚；糖尿病心肌病；Nrf2/ARE信號通路；抗氧化；抗炎；抗纖維化

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指在排除冠狀動脈疾病、高血壓和心臟瓣膜疾病的情況下發生心力衰竭的糖尿病并發性心臟疾病，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM的主要病理學特征為心肌纖維化、左室肥厚、心肌細胞壞死、心肌內微血管病變及舒張功能障礙等心肌結構與功能的改變[2]。機體胰島素、血糖及脂肪酸代謝紊亂引起的氧化應激、炎癥反應、心肌纖維化和細胞凋亡等因素誘導DCM的發生發展[3-4]。近年來，中藥改善DCM的實驗研究已取得長足進展，核因子E2相關因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）是中藥在DCM中發揮抗氧化、抗炎等作用的關鍵調節因子。故本文對中藥調控Nrf2信號通路改善DCM的研究進展進行綜述，以期為防治DCM中藥的深入研究和創新中藥的開發提供參考。

1 Nrf2/抗氧化反應元件（anti-oxidant response element，ARE）信號通路

1.1 Nrf2/ARE信號通路的構成與信號傳遞

Nrf2是堿性亮氨酸拉鏈蛋白Cap-n-Collar家族的成員，有7個功能域（Neh1～7）參與其穩定性或轉錄活性的調控[5]。Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）是Nrf2在細胞質中的結合蛋白。正常條件下，Keap1二聚體與Nrf2-Neh2結構域的DLG/ETGE基序結合，通過Cul3-Rbx1依賴性E3泛素連接酶活性使Nrf2泛素化而被迅速降解[6-7]。當氧化應激發生時，Keap1的半胱氨酸殘基被修飾從而改變構象，并與Nrf2解離。游離的Nrf2經磷酸化修飾成為活性狀態，并轉位進入細胞核[8]。Nrf2-Neh1結構域與核內的小Maf蛋白形成二聚體，同時結合ARE啟動下游Ⅱ相解毒酶基因或抗氧化酶基因的轉錄，如醌氧化還原酶-1［NAD(P)H quinone dehydrogenase-1，NQO-1］、谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferases，GST）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等提高機體抗氧化能力。當Nrf2-Maf復合物識別并結合ARE元件后，尚不能立即啟動轉錄，還須Neh4、Neh5與共激活因子環磷酸腺苷的CH3域結合，才能實現對Nrf2靶基因的激活[6,9]。

1.2 Nrf2/ARE信號通路的相關調控因子

Nrf2能夠受到不同信號因子或信號通路的調控，從而調節機體氧化應激和炎癥水平。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β（phosphatidylinositol- 3-hydroxy kinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase-3β，PI3K/Akt/GSK-3β）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）能量代謝通路及沉默信號調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）能夠通過激活Nrf2，降低機體氧化應激水平[10-12]；Nrf2與Keap1結合定位在細胞質中，Keap1負調控Nrf2的活性[9]；絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路能夠激活Nrf2/ARE信號通路，且二者存在一定交互作用，具體機制尚不明確。

2 Nrf2/ARE信號通路與DCM的聯系

DCM的發病機制十分復雜。作為治療DCM的重要靶點，Nrf2參與調控DCM發病過程中的心肌氧化應激、炎癥反應、心肌纖維化及細胞凋亡等病理過程。

長期的高血糖環境下，大量生成的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）引發心肌氧化應激是DCM發生發展的主要原因[13]。研究表明過量的ROS能夠激活心肌肥大信號通路中的蛋白激酶，刺激心肌細胞外基質重塑，加劇心肌細胞的胰島素抵抗及細胞凋亡[14]。Li等[15]發現鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導的DCM大鼠心臟Nrf2蛋白水平降低，進一步的研究表明激活Nrf2信號通路能夠增加其下游靶基因、、的表達，從而減輕ROS造成的心肌細胞結構及功能損傷。

炎癥反應是誘導DCM發生的重要環節。高血糖刺激激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，釋放炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6，導致心肌肥厚、纖維化和舒張功能障礙，加速DCM病程[16]。研究表明NF-κB和Nrf2通路在維持機體氧化還原平衡中存在互作關系，基因缺陷更容易激活NF-κB信號通路，從而誘導炎癥和氧化應激增加[17-18]。因此，激活Nrf2信號通路能夠抑制NF-κB炎癥反應，減少DCM的心肌損傷[19]。

心肌纖維化是DCM心臟重塑過程中典型的病理結構改變，高糖誘導的氧化應激與心肌纖維化的發展密切相關[20]。氧化應激條件下，轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）磷酸化，激活其下游Smads蛋白并促進其核易位，從而啟動纖維化相關基因的表達，促進心肌組織纖維化[21]。研究表明激活Nrf2能夠抑制TGF-β/Smads通路，改善心肌纖維化、肥大和舒張功能障礙[22]。

心肌細胞凋亡標志著細胞結構和功能的不可逆喪失，凋亡程度決定著DCM的進展[23]，氧化應激、炎癥反應是誘發細胞凋亡的關鍵因素。研究表明通過活化Nrf2可以提高B淋巴細胞瘤-2/凋亡相關因子Bcl-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2/Bcl-2 associated X protein，Bcl-2/Bax）的值，從而抑制心肌線粒體依賴的細胞凋亡途徑[24-25]。另一方面，激活的Nrf2通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）級聯反應，下調死亡受體途徑的蛋白水平，發揮抗凋亡作用[26-27]。簡而言之，活化的Nrf2/ARE信號通路通過多途徑減輕DCM的心肌損傷，發揮保護心臟的功能。

Nrf2/ARE信號通路對DCM的調控作用機制見圖1。

圖1 Nrf2/ARE信號通路對DCM的調控作用機制

3 中藥基于Nrf2/ARE信號通路改善DCM

3.1 中藥有效成分

中藥有效成分根據化學結構的不同可分為黃酮類、萜類、皂苷類、酚類、生物堿類等。越來越多的研究表明，中藥有效成分通過激活Nrf2/ARE信號通路改善DCM心肌損傷。

3.1.1 黃酮類

（1）黃芩苷：黃芩苷是黃芩中的黃酮類有效成分，具有抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡、調節免疫和改善脂質代謝紊亂等藥理作用[28]。黃芩苷對心肌的保護作用與抗氧化作用密切相關，且主要依賴于調控Nrf2核轉錄因子[29-30]。Li等[31]發現黃芩苷作用于STZ和高脂飲食聯合誘導的DCM小鼠，能夠抑制心肌脂質堆積、肥大和間質纖維化，而進一步的機制研究揭示了黃芩苷通過激活Keap1/Nrf2/ AMPK通路，增加HO-1、SOD和NQO-1等抗氧化蛋白表達，以減輕心肌細胞氧化應激損傷和細胞凋亡。

（2）異甘草素：異甘草素是從甘草根部中提取的一種黃酮類成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎及心血管保護等藥理作用[32]。異甘草素對DCM狀態下機體的氧化應激和炎癥狀態的調節作用可能與調控MAPK、Nrf2信號通路的串擾有關[33]。在高糖誘導的心肌細胞H9c2中，異甘草素通過抑制MAPK信號通路的細胞外信號調節激酶（extracellular-signal-regulated kinases，ERK）、p38 MAPK、C-Jun氨基端激酶（c-jun-terminal kinase，JNK）蛋白磷酸化，激活Nrf2，促進、基因轉錄及其蛋白表達，從而改善炎癥和氧化應激造成的心肌細胞損傷。而在DCM小鼠體內實驗中，異甘草素能夠顯著降低膠原蛋白1和TGF-β的蛋白水平，減輕小鼠心肌肥厚和纖維化[34]。

（3）山柰酚：山柰酚是來源于姜科植物山柰L.根莖的黃酮醇類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病及保護心臟等多種藥理作用[35]。研究發現山柰酚能顯著提高DCM小鼠心肌組織中Nrf2和HO-1的蛋白及mRNA表達，提高抗氧化因子SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）及GSH-Px的水平，抑制NF-κB核易位及其調控的心肌炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達，進而改善心肌氧化應激和炎癥損傷[25]。此外，Zhang等[36]采用異丙腎上腺素聯合STZ構建DCM大鼠心力衰竭模型，發現山柰酚促進Nrf2轉錄水平與激活PI3K/Akt/GSK-3β信號通路密切相關，從而發揮心臟保護作用。

（4）木犀草素：木犀草素是一種天然黃酮類化合物，廣泛存在于中草藥提取物中，具有抗腫瘤、抗炎、抑制氧化應激和保護心肌等藥理作用[37]。Li等[38]研究發現木犀草素減輕DCM心肌損傷表現在2個方面：一方面其能夠顯著抑制心肌組織中NF-κB核轉位，并降低與NF-κB相關炎癥基因、和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，）的表達，另一方面增加Nrf2核轉移及其下游抗氧化基因、、的表達，從而發揮抗炎抗氧化作用。此外，Xiao等[39]和Zhou等[40]同樣證實了木犀草素通過激活Nrf2對DCM心肌損傷的保護作用，并且Zhou等[40]提出其激活Nrf2的上游靶基因可能為。

（5）紫鉚素：紫鉚素是一種植物膳食類黃酮，降香黃檀心材的主要成分之一，具有顯著的抗氧化活性，對氧化應激類相關疾病如腫瘤、衰老、糖尿病等具有防治作用[41-42]。在STZ誘導的DCM小鼠缺血/再灌注模型中，紫鉚素能夠顯著增加Nrf2和HO-1的蛋白表達，減少心肌組織中ROS和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的產生，從而發揮心肌保護作用。并且通過細胞實驗明確了紫鉚素通過激活AMPK/Akt/GSK-3β信號通路，調控Nrf2減輕缺氧/復氧誘導的心肌損傷[43]。

（6）燈盞乙素：燈盞乙素是從燈盞花中提取出來的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤、改善心腦缺血等藥理作用[44]。研究表明燈盞乙素通過激活Akt/Nrf2/HO-1抗氧化途徑，能夠抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族pyrin結構域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］和NF-κB的激活，從而減少炎性因子釋放，抑制DCM小鼠的氧化應激，發揮心肌保護作用[45]。

（7）金絲桃苷：金絲桃苷是一種在自然界分布廣泛的黃酮醇苷類化合物，也是理想的天然抗氧化物質。研究表明金絲桃苷能夠作為Nrf2激動劑，促進Nrf2向細胞核內轉移，增強Nrf2與ARE的結合能力，提高機體抗氧化水平[46]。王成等[47]通過高糖刺激心肌細胞建立體外DCM模型證明金絲桃苷通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路，提高Nrf2磷酸化水平，從而提高心肌對ROS的清除能力，減輕高糖誘導的氧化應激損傷和細胞凋亡，而劉兆祥等[48]通過高脂飲食聯合STZ建立DCM小鼠模型同樣發現金絲桃苷對DCM心肌損傷具有保護作用，體外機制與體內藥效結合，可以推測金絲桃苷對DCM的保護作用建立在調控Nrf2的基礎上。

（8）槲皮素：槲皮素是多種中草藥植物共有一種黃酮類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗病毒和保護心血管等藥理作用[49]。Hendrawati等[50]觀察到對STZ誘導的DCM大鼠給予槲皮素干預后，心肌組織Nrf2水平顯著提高，這提示Nrf2激動是槲皮素保護DCM心肌損傷的可能機制，而Castillo等[51]揭示了DCM大鼠模型中槲皮素激動Nrf2后的連鎖效應，即增加了其下游抗氧化因子HO-1和SOD的活性，提高還原谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化谷胱甘肽（glutathione oxidized，GSSG）的比值，從而抑制糖尿病性心肌病引起的心力衰竭，改善大鼠的心功能。

3.1.2 萜類

（1）穿心蓮內酯：穿心蓮內酯是從穿心蓮中提取得到的二萜內酯類化合物，已證明是一種Nrf2激動劑，其通過增加Nrf2的核易位，提高抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px，解毒酶HO-1、NQO-1、谷胱甘肽巰基轉移酶（glutathione S-transferase，GST）的蛋白和mRNA表達，參與抗氧化細胞防御[52-53]。Liang等[54]在體內、外研究了穿心蓮內酯對DCM的保護作用，發現穿心蓮內酯不僅能夠增加Nrf2的核積累，提高HO-1的蛋白表達從而提高心肌抗氧化能力，同時與Nrf2相互作用的NF-κB炎癥通路也受到了影響，NF-κB蛋白磷酸化水平降低，減少炎癥因子、、等的mRNA表達，從而減少心肌細胞凋亡，改善DCM心肌纖維化和肥厚。

（2）補骨脂酚：補骨脂酚是來源于豆科植物補骨脂脂L.種子中的單萜類化合物，具有廣泛的藥理活性，如抗菌、抗腫瘤、抗炎、降糖、調血脂、抗氧化作用等[55]。Ma等[56]研究發現在STZ誘導的DCM小鼠和高糖誘導的H9c2細胞中，補骨脂酚能夠顯著提高心肌SIRT1的蛋白水平，增加Nrf2核積累，提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，同時抑制TGF-β1/Smad3通路，降低纖維化和肥大相關標志物的表達，達到抗DCM心肌損傷的作用。

（3）齊墩果酸：齊墩果酸是一種五環三萜類化合物，廣泛存在于中草藥植物中，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病、抗菌等藥理作用[57]。研究表明齊墩果酸能夠調節與糖代謝和胰島素信號轉導相關的酶，并且在機制上部分是通過激活轉錄因子Nrf2發揮抗糖尿病的作用[58]。在此基礎上，Li等[59]研究證實了齊墩果酸對DCM同樣具有保護作用，齊墩果酸通過增加心肌組織中Nrf2和HO-1的蛋白表達，能夠調節DCM大鼠糖原合酶（glycogen synthase，GS）和糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）相關的胰島素信號通路，從而減少因胰島素代謝紊亂引發的糖尿病大鼠的心肌氧化應激，減輕DCM心肌損傷。

（4）樺木酸：樺木酸是自白樺樹中提取的一種五環三萜類化合物，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗糖尿病、調血脂等藥理活性[60]。Wang等[61]研究表明樺木酸通過激活Nrf2/HO-1信號通路能夠減輕大鼠心肌氧化應激損傷。由此推測樺木酸保護DCM的作用靶點可能為Nrf2，對此，陳萬宏等[62]通過體外細胞實驗證實了樺木酸能夠激活Nrf2，提高SOD活性及上調NQO-1和HO‐1蛋白表達，增強H9c2細胞清除ROS的能力，從而減輕高糖誘導的心肌氧化應激損傷，并且提出PI3K/Akt是其上游調控信號通路。

3.1.3 皂苷類

（1）太白楤木皂苷：太白楤木總皂苷來源于五加科植物太白楤木的干燥根皮，具有抗氧化、降血糖、調血脂、抗衰老、抗菌、抗病毒以及抗腫瘤等多種藥理作用[63]。研究表明太白楤木總皂苷通過激活轉錄因子Nrf2，顯著提高了STZ誘導的DCM大鼠血清中胰島素、SOD和GSH的含量[64]。而太白楤木皂苷對Nrf2的激動作用同樣體現在對DCM的保護作用中，Duan等[65]發現太白楤木皂苷能夠上調Nrf2在胞核中的表達，減少細胞內MDA的產生，抑制心肌細胞凋亡，恢復線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）和細胞內鈣穩態。這些作用證實了太白楤木皂苷通過調控Nrf2對DCM具有保護作用。

（2）三七皂苷R：三七皂苷R是傳統中藥三七的主要皂苷類成分，具有多種生物活性，包括心血管保護、神經保護、抗糖尿病、抗腫瘤等作用[66]。研究表明三七皂苷R以Nrf2為中心作用靶點，對DCM、糖尿病腎病及糖尿病性腦病等糖尿病并發癥均具有保護作用[67-68]。Zhang等[27]提出三七皂苷R對DCM的保護機制在于通過促進雌激素受體α的表達能夠降低心肌ROS的產生，進而激活Akt/GSK-3β信號通路，提高Nrf2、HO-1、NQO-1的蛋白表達，減少晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）誘導的心肌氧化應激損傷。

（3）積雪草苷：積雪草苷為積雪草的五環三萜皂苷類成分，具有抗炎、抗抑郁、抗纖維化、抗腫瘤及免疫調節等藥理活性[69]。研究表明積雪草苷可以上調STZ聯合高脂喂養的DCM大鼠心肌組織中Nrf2的蛋白及mRNA表達，對Nrf2下游的氧化應激系統亦產生相應調控，包括上調SOD活性，下調MDA的蛋白表達，從而改善DCM氧化應激，保護心功能、延緩心臟重構[70]。

3.1.4 酚類

（1）白藜蘆醇：白藜蘆醇是一種天然多酚類的SIRT1激動劑。Ma等[71]發現基因敲除小鼠表現出DCM的癥狀，包括胰島素抵抗、糖代謝異常、心肌肥厚和心肌功能障礙，而通過激活SIRT1對過氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子-1α（proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）的去乙酰化作用，能夠誘導Nrf1、Nrf2的表達增加，提高抗氧化因子HO-1、NQO-1和SOD的蛋白及mRNA表達，改善DCM氧化應激損傷[72-73]。

（2）白皮杉醇：白皮杉醇是白藜蘆醇的天然羥基類似物，抗氧化活性要強于白藜蘆醇，但作用機制相似。白皮杉醇通過激活Nrf2/HO-1通路，抑制NF-κB的核易位以及減少炎癥因子IL-6、TNF-α的產生，以減輕高糖誘導的H9c2細胞的氧化應激損傷，發揮心肌保護作用[18]。

3.1.5 生物堿類 環維黃楊星D是從黃楊科植物小葉黃楊及其同屬植物中提取的一種生物堿，具有保護神經元、抗心律失常及心肌缺血等作用，臨床常用于治療氣滯血瘀所致的胸痹心痛和冠心病等[74]。研究表明環維黃楊星D能夠促進Nrf2的核轉運，激活其下游抗氧化應激信號NQO-1和過氧化物酶1，進而抑制心肌ROS的積累，恢復MMP，減輕高脂高糖聯合STZ誘導的DCM大鼠的氧化應激損傷[75]。

3.1.6 其他類

（1）丁香脂素：丁香脂素是一種雙環氧型木脂素，存在于各種谷物和藥用植物中，具有抗炎和抗氧化等藥理特性。Li等[76]研究了丁香脂素在防治DCM方面的藥理作用，認為丁香脂素能夠促進Keap1與Nrf2解離，使得Nrf2活化，同時降低IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥因子的轉錄水平，并且抑制TGF-β/Smad纖維化信號通路的異常激活，從而改善STZ誘導的DCM小鼠的心肌氧化應激、炎癥和纖維化損傷。

（2）大黃酚：大黃酚是從大黃中提取的活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、神經保護、抗病毒、調血脂等藥理作用[77]。研究發現大黃酚可通過激活SIRT1以有效保護db/db糖尿病小鼠的心肌損傷，而SIRT1是轉錄因子Nrf2的上游調控蛋白[78]。然而Lian等[79]發現在高脂飲食誘導的DCM小鼠中，大黃酚能夠激活心肌Nrf2/ARE信號通路，增加HO-1的蛋白表達，消除過量產生的ROS，從而抑制NF-κB活化，降低炎癥因子、、的mRNA表達，減輕心肌代謝紊亂和炎癥損傷。由此可以推測大黃酚可能通過激活SIRT1/Nrf2通路改善DCM。

（3）紅芪多糖：紅芪多糖是紅芪的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、心肌保護、抗炎、免疫調節等藥理作用[80]。研究表明紅芪多糖能夠降低db/db小鼠的血糖水平并改善小鼠左心室的心肌細胞損傷，其機制在于紅芪多糖能夠抑制心肌細胞中Keap1蛋白表達及mRNA轉錄，激活Nrf2，進一步增加其下游抗氧化因子HO-1、NQO-1的蛋白表達，降低MDA含量，減輕氧化應激導致的心肌損傷[81-82]。

綜上所述，黃酮類化合物通過激活Nrf2發揮抗氧化作用的研究最多，而萜類、皂苷類和酚類化合物相對較少。不同化合物在激活Nrf2的作用機制上各具特點，通過AMPK、PI3K/Akt、SIRT1等多個信號因子或信號通路的激活Nrf2。

3.2 單味中藥及中藥復方

目前單味中藥及中藥復方以Nrf2為靶點治療DCM的相關研究較少，本文主要總結了桑椹顆粒和麝香保心丸。

3.2.1 桑椹顆粒 桑椹顆粒的主要成分桑椹是桑科植物桑樹的果實，具有抗氧化、降血糖、調血脂、抗衰老及抗癌突變等藥理活性[83]。Liu等[84]研究證實了桑椹顆粒對DCM具有保護作用，且明確了桑椹顆粒能夠通過激活AMPK/Nrf2通路，提高心肌抗氧化因子SOD、CAT、GSH的水平，從而改善DCM大鼠的胰島素抵抗，降低血糖，調節血脂水平，減輕心肌損傷。

3.2.2 麝香保心丸 麝香保心丸是由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等組成的中成藥，主要用于治療不穩定型心絞痛、心肌梗死[85]。臨床證實其對DCM有很好的療效[86]。研究表明麝香保心丸干預高糖誘導的H9c2細胞后，細胞凋亡明顯減少，ROS含量降低，Nrf2、HO-1的蛋白表達顯著增加，從而減輕心肌細胞的氧化應激損傷。這表明麝香保心丸通過激活Nrf2/ARE信號通路發揮DCM心肌的保護作用[87]。

配伍嚴謹、用藥精當的中藥復方在治療代謝性疾病中具有獨特的優勢，尤其是臨床應用治療DCM確切有效的中藥方劑更值得研究者的關注。雖然大量中藥單體具有顯著的Nrf2激動作用，但基于Nrf2/ARE通路發揮抗氧化作用的中藥復方研究甚少，因此中藥復方通過多組分配伍協同激活Nrf2將具有更廣闊的研究空間。圍繞中藥方劑中的主要藥效物質、結合DCM的不同病理過程，揭示不同成分以及整體復方的作用機制也有待深入研究。

中藥及其有效成分對Nrf2/ARE信號通路的干預作用見表1。

4 結語

DCM是糖尿病最常見的心血管并發癥之一，近年來DCM的發病率逐年升高。現代醫學多采用控制血糖、降血壓、調血脂等策略治療DCM，但由于其病因病機復雜、起病緩慢、病程較長，單純地控糖調脂并不能抑制糖尿病患者的心肌損傷發展、惡化。而中醫藥整體調節和標本兼顧的防治作用，不僅可以降低血糖，早期的干預和長期的服藥更有利于延緩DCM的發展。Nrf2/ARE通路是調控心肌氧化應激的關鍵環節，參與心肌細胞凋亡、心肌肥厚及纖維化等DCM病理過程。來源于中草藥的大量抗氧化活性成分可通過多途徑激活Nrf2，減輕心肌氧化應激、抑制炎癥反應及細胞凋亡，從而延緩并減輕糖尿病狀態下的心肌損傷，以激活Nrf2為靶向的抗DCM的現代中藥具有一定的開發前景。

雖然大量體內和體外實驗證實中藥的抗氧化活性成分對Nrf2/ARE通路具有激活作用，但是中藥靶向激動Nrf2的新藥開發研究僅是初步水平。首先研究方法單一，在體內藥效和體外機制相結合的基礎上，研究者需要借助轉基因和基因敲除動物、細胞模型激動或抑制關鍵蛋白的表達，以進一步驗證藥物的抗氧化作用靶點。其次，文獻報道的中藥單體和中藥復方研究大多停留在應用Western blotting和熒光定量-聚合酶鏈式反應技術檢測蛋白或基因表達的層面，但是藥物如何發揮激活Nrf2的作用、與Nrf2的結合位點在哪里，尚需采用分子對接等結構藥理學研究方法進一步闡明。

本課題組也發現糖尿病治療藥物三葉糖脂清片中的有效成分芍藥苷、丹酚酸A以及從拉薩大黃中提取的二苯乙烯苷類化合物具有良好的Nrf2激活作用[88]。因此，從來源廣泛、成分復雜的中草藥中發掘天然的Nrf2激動劑，對中藥復方多組分協同抗氧化機制的深入挖掘，都是擺在科研工作者面前的重要任務。

表1 中藥基于Nrf2/ARE信號通路改善DCM的作用

Table 1 Effects of traditional Chinese medicine on improvement of diabetic cardiomyopathy based on Nrf2/ARE pathway

類別化學分類成分作用機制文獻 中藥有效成分黃酮類黃芩苷激活Keap1/Nrf2/AMPK通路；上調NQO-1、SOD、HO-1蛋白表達31 異甘草素抑制MAPK通路；上調Nrf2、NQO-1、HO-1蛋白表達34 山柰酚激活PI3K/Akt/GSK-3β/Nrf2信號通路；抑制NF-κB炎癥通路25,36 木犀草素上調Nrf2、HO-1蛋白表達；抑制NF-κB及相關炎癥因子表達38-39 紫鉚素激活AMPK/Akt/GSK-3β/Nrf2通路抗氧化；抗凋亡43 燈盞乙素激活Akt/Nrf2/HO-1；抑制NF-κB、NLRP3及炎癥因子表達45 金絲桃苷激活PI3K/Akt/Nrf2通路47-48 槲皮素提高GSH/GSSG值，促進Nrf2核易位、HO-1表達50-51 萜類穿心蓮內酯上調Nrf2、HO-1蛋白表達及mRNA轉錄；抑制NF-κB通路54 補骨脂酚上調SIRT1、Nrf2蛋白表達；抑制TGF-β1/Smad3纖維化通路56 齊墩果酸上調Nrf2、HO-1蛋白表達；下調GS/GP磷酸化水平59 樺木酸激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路；上調SOD、HO-1、NQO-1蛋白表達62 皂苷類太白楤木皂苷上調Nrf2蛋白表達；增加MMP和減少細胞內鈣積累；抗細胞凋亡65 三七皂苷R1激活Akt/GSK-3β/Nrf2通路抗氧化；抑制TGF-β/Smad/Collagen通路抗纖維化；抗凋亡27 積雪草苷上調Nrf2蛋白表達；抗凋亡70 酚類白藜蘆醇激活SIRT1/Nrf2其下游的抗氧化靶點的表達71-73 白皮杉醇抑制NF-κB途徑；上調Nrf2和HO-1的蛋白表達18 生物堿類環維黃楊星D上調Nrf2、NQO-1、Prdx-1蛋白表達抗氧化75 其他類丁香脂素激活Nrf2；抑制TGF-β/Smad纖維化通路；降低TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA轉錄76 大黃酚上調Nrf2、HO-1蛋白表達；抑制NF-κB；抑制TGF-β通路抗纖維化79 紅芪多糖抑制Keap1蛋白及mRNA的表達，增強Nrf2、NQO-1蛋白和mRNA的表達81-82 單味中藥 桑椹顆粒上調p-AMPK、Nrf2蛋白表達84 中藥復方 麝香保心丸激活Nrf2-ARE信號通路87

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine improvement of diabetic cardiomyopathy based on Nrf2/ARE pathway

MENG Xiang-hui1, ZHANG Bo-li1, 2, LI Yu-hong1, 2, LI Lin1, 2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is one of the cardiovascular complications of diabetes. About 30% of diabetic patients develop heart dysfunction, which gradually develops into DCM, eventually leading to heart failure and death. Nuclear factor NF-E2-related factor (Nrf2) is one of the effective targets for the treatment of DCM. It plays an important role in enhancing the anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-fibrosis and anti-apoptotic effects of the myocardium. Studies have shown that several traditional Chinese medicines and their active ingredients can prevent and treat DCM by regulating the Nrf2 signaling pathway. Research progress on traditional Chinese medicine in treatment of DCM through regulating the Nrf2 pathway in recent years are reviewed in this paper, in order to provide a reference for the development of innovative traditional Chinese medicines targeting Nrf2.

baicalin; kaempferol; diabetic cardiomyopathy; Nrf2/ARE signaling pathway; anti-oxidant activity; anti-inflammatory activity; anti-fibrosis activity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)01 - 0250 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.029

2021-06-23

國家重點研發計劃“中醫藥現代化研究”重點專項（2019YFC1708803）；國家自然科學基金重點項目（81830112）；天津市自然科學基金青年項目（20JCQNJC00160）

孟祥慧（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥心血管藥理。Tel: 18649166717 E-mail: mxh131286@163.com

李 琳，助理研究員，博士，主要從事中藥防治心血管疾病的藥理作用及機制研究。E-mail: einnie_li27@sina.com

[責任編輯 崔艷麗]