兒童特應(yīng)性皮炎藥物隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的文獻(xiàn)研究

晉 黎，胡思源*，朱中一，蔡秋晗，李梅芳，酈 涵，蔡莉莉

兒童特應(yīng)性皮炎藥物隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的文獻(xiàn)研究

晉 黎1,2，胡思源1,2*，朱中一1,2，蔡秋晗1,2，李梅芳1,2，酈 涵1,2，蔡莉莉1,2

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381 2. 國家針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

系統(tǒng)評估兒童特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要素，為不同試驗(yàn)結(jié)果的比較提供一定的可行性。系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane及EMbase數(shù)據(jù)庫，納入兒童AD的隨機(jī)對照臨床研究的英文文獻(xiàn)。共收集994篇文獻(xiàn)，最終納入18篇文獻(xiàn)。試驗(yàn)?zāi)康闹饕獮榭刂破p癥狀、減少/預(yù)防復(fù)發(fā)、緩解患者瘙癢癥狀或改善生活質(zhì)量等；均采用隨機(jī)、安慰劑對照；診斷標(biāo)準(zhǔn)中7項(xiàng)采用Hanifin＆Rajka標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施中局部治療5項(xiàng)，系統(tǒng)治療13項(xiàng)；6項(xiàng)設(shè)計(jì)了導(dǎo)入期；9項(xiàng)設(shè)計(jì)了隨訪；主要評價指標(biāo)中，聯(lián)合皮膚病變范圍、皮損嚴(yán)重程度、瘙癢程度和睡眠情況12項(xiàng)，次要評價指標(biāo)中，聯(lián)合皮損嚴(yán)重程度、瘙癢程度和睡眠情況5項(xiàng)、生活質(zhì)量5項(xiàng)等。皮損嚴(yán)重程度評價量表中采用特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）量表12項(xiàng)、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）量表4項(xiàng)、患者濕疹自我檢查（patient oriented eczema measure，POEM）量表4項(xiàng)、研究者的整體評價法（investigator’s global assessment，IGA）5項(xiàng)；生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)中主要為兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（children’s dermatology life quality index，CDLQI）量表，占6項(xiàng)；安全性評價中，13項(xiàng)有不良事件/不良反應(yīng)觀察設(shè)計(jì)。納入研究的文獻(xiàn)信息完善、質(zhì)量較高，結(jié)果涵蓋了兒童AD臨床研究設(shè)計(jì)的基本要素，為藥物治療AD的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評價提供思路和方法。

特應(yīng)性皮炎；兒童；隨機(jī)對照試驗(yàn)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)；設(shè)計(jì)要素

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，患者往往伴有劇烈瘙癢，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，世界大多數(shù)國家多達(dá)20%的兒童與2%～8%的成年人受到影響，通常也是其他特應(yīng)性疾病（如過敏性鼻結(jié)膜炎、哮喘、食物過敏）的第一步[1-2]，多發(fā)生于兒童時期，并有廣泛的癥狀和體征，導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，限制患兒日常生活、活動能力，造成社會心理的痛苦和恥辱[3-4]。目前多數(shù)研究者認(rèn)為AD是一種多因素疾病，其發(fā)病主要認(rèn)為是遺傳和環(huán)境綜合作用而導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙、免疫失調(diào)和皮膚微生物群失調(diào)的結(jié)果[5]。

近幾年，國內(nèi)兒童AD的臨床研究文獻(xiàn)很多，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異較大[6-9]，給試驗(yàn)結(jié)果評估及二次文獻(xiàn)研究帶來了不利影響。為此，本課題組系統(tǒng)檢索了2015—2020年以來發(fā)表在國外期刊中的相關(guān)英文文獻(xiàn)，對其試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素進(jìn)行歸類整理，以期通過今后的標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究設(shè)計(jì)，為不同試驗(yàn)結(jié)果之間的比較提供可行性數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確診斷為AD；（2）受試者為兒童；（3）干預(yù)措施為藥物；（4）類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（5）語種為英語。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非臨床RCT；（3）非藥物試驗(yàn)；（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)錯誤或無法提取信息。

1.3 檢索策略系統(tǒng)檢索

檢索PubMed、Cochrane和EMbase 3大英文數(shù)據(jù)庫中的臨床研究文獻(xiàn)，時間為2015—2020年。檢索詞：“atopic dermatitis”“atopic eczema”“AD” “AE”“random”“RCT”“child”等。根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫檢索規(guī)則的不同分別進(jìn)行檢索。以PubMed為例，具體檢索式如下：

#1 dermatitis, atopic [Mesh]

#2 atopic dermatitides [Ti/Ab]

#3 atopic dermatitis [Ti/Ab]

#4 dermatitides, atopic [Ti/Ab]

#5 neurodermatitis, atopic [Ti/Ab]

#6 atopic neurodermatitides [Ti/Ab]

#7 atopic neurodermatitis [Ti/Ab]

#8 neurodermatitides, atopic [Ti/Ab]

#9 neurodermatitis, disseminated [Ti/Ab]

#10 disseminated neurodermatitides [Ti/Ab]

#11 disseminated neurodermatitis [Ti/Ab]

#12 neurodermatitides, disseminated [Ti/Ab]

#13 eczema, atopic [Ti/Ab]

#14 atopic eczema [Ti/Ab]

#15 eczema, infantile [Ti/Ab]

#16 infantile eczema [Ti/Ab]

#17 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16

#18 child* [Ti/Ab]

#19 teens [Ti/Ab]

#20 pedia* [Ti/Ab]

#21 teenager [Ti/Ab]

#22 adolescent [Ti/Ab]

#23 preschool [Ti/Ab]

#24 #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23

#25 random* [All Field]

#26 RCT [All Field]

#27 #25 OR #26

#28 #17 AND #24 AND #27

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價和資料提取

1.4.1 文獻(xiàn)篩選 使用NoteExpress文獻(xiàn)管理器由2位研究者獨(dú)立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，并對可能符合的研究閱讀全文，確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，2位研究者交叉核對，如有分歧由第3位研究者協(xié)助決定其是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊[10]提供的偏倚評價量表進(jìn)行質(zhì)量評價，包括7個條目：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評估者的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他問題等。每個條目根據(jù)偏倚風(fēng)險判斷分為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“風(fēng)險不清楚”。

1.4.3 資料提取 內(nèi)容包括作者、題目、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、合并用藥、療程、療效指標(biāo)、安全性評價、導(dǎo)入期及隨訪等信息。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共搜集文獻(xiàn)994篇，其中PubMed 361篇，Cochrane Library 327篇，EMbase 306篇。篩除重復(fù)文獻(xiàn)212篇；研究者仔細(xì)閱讀題目及摘要，剔除非藥物研究253篇、綜述類198篇、非臨床研究等297篇；剩余的文獻(xiàn)閱讀全文做進(jìn)一步篩選，排除兒童和成人共同研究的文獻(xiàn)10篇，排除有詳細(xì)試驗(yàn)方案，未開展臨床研究的文獻(xiàn)6篇，最終納入文獻(xiàn)18篇[11-28]。

18項(xiàng)研究中，目標(biāo)適應(yīng)證均為兒童AD患者，共納入2059例受試者（每項(xiàng)研究48～367例），年齡從出生至19歲，男、女分別877、787例（3項(xiàng)[14,25-26]納入時性別比例未知）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

18篇文獻(xiàn)總體偏倚風(fēng)險較低，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。12篇（66.67%）描述了隨機(jī)數(shù)字的產(chǎn)生方法，其中8篇[13-14,18-21,26,28]（44.44%）為計(jì)算機(jī)產(chǎn)生，2篇[22,27]（11.11%）分別為卡片和信封抽簽產(chǎn)生，1篇[23]（5.56%）借助隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，1篇[24]（5.56%）為集中方案產(chǎn)生；14篇[11-14,18-24,26-28]（77.78%）使用分配隱藏，包括中心計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)、密閉信封、藥房控制及交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)分配等；16篇[11-14,16-21,23-28]（88.89%）受試者及研究人員使用盲法，偏倚風(fēng)險低，7篇[11-12,21,24,26-28]（38.89%）對評價者使用盲法，偏倚風(fēng)險低，2篇[21,28]（11.11%）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的風(fēng)險不清楚，5篇[21,24,26-28]（27.78%）研究發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果偏倚風(fēng)險不清楚，17篇[12-28]（94.44%）存在的其他偏倚尚不清楚。見圖1、2。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險分析

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)

3 結(jié)果分析

3.1 研究目的

明確的研究目的是保證臨床試驗(yàn)成功的根本。全部研究的試驗(yàn)?zāi)康闹饕獮榭刂破p癥狀、減少/預(yù)防復(fù)發(fā)、緩解患者瘙癢癥狀或改善生活質(zhì)量等。全部18項(xiàng)[11-28]（100%）研究均有以控制AD皮損癥狀為試驗(yàn)?zāi)康模渲?項(xiàng)[15,20,22-23]（22.22%）又以減少/預(yù)防AD復(fù)發(fā)為試驗(yàn)?zāi)康模?項(xiàng)[11,14-15,17-18,21,24,26]（44.44%）又以改善生活質(zhì)量為目的；17項(xiàng)[11-14,16-28]（94.44%）均有以緩解患者瘙癢癥狀為研究目的。

3.2 研究總體設(shè)計(jì)

研究總體設(shè)計(jì)主要包括隨機(jī)、對照、盲法、樣本量估算、檢驗(yàn)類型及參研中心等內(nèi)容。全部18項(xiàng)[11-28]（100%）均采用隨機(jī)、安慰劑對照的方法；16項(xiàng)[11-14,16-21,23-28]（88.89%）采用雙盲設(shè)計(jì)，開放標(biāo)簽[15]、單盲各1項(xiàng)[22]（各5.56%）；多中心研究8項(xiàng)[11-16,23-24]（44.44%），單中心9項(xiàng)[18-22,25-28]（50.00%），雙中心1項(xiàng)[17]（5.56%）；有樣本量估算10項(xiàng)[13-14,19-24,27-28]（55.56%）；選擇優(yōu)效性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)13項(xiàng)[11,14,17-21,23-28]（72.22%），差異性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)5項(xiàng)[12,13,15,16,22]（27.78%）。

3.3 受試者的選擇與退出

3.3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)包括如下幾方面：（1）按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，18項(xiàng)研究中Hanifin＆Rajka標(biāo)準(zhǔn)7項(xiàng)[12,17-22]（38.89%）；美國[11,24]和日本[13,16]皮膚病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)各2項(xiàng)（各11.11%）；Williams[15]和英國工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]各1項(xiàng)（各5.56%）；5項(xiàng)[23,25-28]（27.78%）既往已診斷為AD。（2）患兒年齡下限為0～12歲，上限為2～19歲。（3）17項(xiàng)（94.44%）研究對基線進(jìn)行規(guī)定，9項(xiàng)[14,17,20-23,25-27]（50.00%）對特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）評分進(jìn)行規(guī)定，其中8項(xiàng)[14,17,20-22,25-27]（44.44%）規(guī)定SCORAD評分≥15；4項(xiàng)[11-13,24]（22.22%）要求研究者整體評估（investigator’s global assessment，IGA）評分≥2；4項(xiàng)[11-13,28]（22.22%）對全身皮損體表面積（body surface area，BSA）評分進(jìn)行限定，要求5%≤BSA≤40%；2項(xiàng)[11,13]（11.11%）分別規(guī)定濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）評分≥16或21；2項(xiàng)[11,24]（11.11%）規(guī)定瘙癢11點(diǎn)數(shù)字評分法（11-point numeric rating scale，NRS-11）評分≥4。（4）有診前治療規(guī)定的5項(xiàng)[11,14,16,20,22]（27.78%），其中規(guī)定運(yùn)用保濕潤膚劑3項(xiàng)[11,14,16]（16.67%）。（5）15項(xiàng)[11-16,18,20-26,28]（83.33%）明確要求簽署知情同意書。

3.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 全部18項(xiàng)研究均設(shè)計(jì)了排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）與病種有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)（44.44%）：7項(xiàng)[13,15-16,19,23,25,27]（38.89%）排除干擾AD評估的其他皮膚病。（2）全部18項(xiàng)均針對試驗(yàn)用藥物進(jìn)行排除：17項(xiàng)[11-13,15-28]（94.44%）排除影響試驗(yàn)藥物有效性及安全性評價的其他藥物，分別有8項(xiàng)[12,15,17-18,21,23,25,28]（44.44%）、6項(xiàng)[11-15,17]（33.33%）、5項(xiàng)[11-14,16]（27.78%）排除近2周使用抗組胺藥、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、局部用糖皮質(zhì)激素藥，11項(xiàng)[11-13,16,18,20,21,23,25,27-28]（72.22%）、13項(xiàng)[11-18,20,21,23,25,27]（72.22%）、7項(xiàng)[11-13,15-17,25]（38.89%）排除近4周接受免疫抑制劑、系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素、光照治療，3項(xiàng)[11-12,16]（16.67%）排除近期使用生物制劑，4項(xiàng)[11,20-21,25]（22.22%）排除近期使用抗真菌、抗病毒、抗微生物等藥。（3）17項(xiàng)[11-21,23-28]（94.44%）設(shè)計(jì)了通用排除標(biāo)準(zhǔn)：10項(xiàng)[11,14-18,21,23,25-26]（55.56%）排除合并其他系統(tǒng)疾病，8項(xiàng)[11,13,16,18,20,24,26-27]排除感染，5項(xiàng)[15-16,23,25-26]（27.78%）排除惡性腫瘤，3項(xiàng)[12,19,26]（16.67%）排除實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。

3.3.3 退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn) 18項(xiàng)研究中，2項(xiàng)[12,14]（11.11%）研究設(shè)計(jì)了退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)，但17項(xiàng)[11-26,28]（94.44%）有退出/脫落病例的描述，1項(xiàng)[27]（5.56%）在整個試驗(yàn)期間無人退出研究方案。17項(xiàng)[11-26,28]（94.44%）中均有研究者決定退出，包括失訪、資料不全無法提取數(shù)據(jù)、出現(xiàn)不良事件、依從性差、中途破盲病例、服用違禁藥物及病例入選后違反納入排除標(biāo)準(zhǔn)等。17項(xiàng)[11-26,28]（94.44%）中存在自行退出，包括不再接受用藥及檢測而失訪者、不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者及未明顯起效監(jiān)護(hù)人要求退出等。

3.4 干預(yù)措施

納入的18項(xiàng)研究中，局部治療5項(xiàng)[12,14-16,23]（27.78%），系統(tǒng)治療13項(xiàng)[11,13,17-22,24-28]（72.22%）。局部治療中磷酸二酯酶IV抑制劑[12,16]、局部類固醇[15,23]藥物各2項(xiàng)（各11.11%），局部用異丙酸鈉1項(xiàng)[14]（5.56%）。系統(tǒng)治療中益生菌5項(xiàng)[17,20-21,25,27]（27.78%），生物制劑3項(xiàng)[11,24,26]（5.56%），維生素D[19,27]、系統(tǒng)用激素[18,28]各2項(xiàng)（各11.11%），免疫抑制劑[22]、Janus激酶抑制劑[13]各1項(xiàng)（各5.56%）。有基礎(chǔ)治療設(shè)計(jì)8項(xiàng)[11,14-15,18,20-21,23,27]（44.44%），包括修復(fù)皮膚屏障和保濕等基礎(chǔ)治療措施，如潤膚保濕劑。有合并用藥設(shè)計(jì)5項(xiàng)[13-14,17,21,24]（27.78%），主要針對患兒無法忍受的AD癥狀或皮損繼發(fā)感染者，如使用抗組胺藥、外用類固醇、糖皮質(zhì)激素等。

3.5 療程

試驗(yàn)療程多與疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律、試驗(yàn)用藥物作用特點(diǎn)、用藥目的及觀察指標(biāo)等有關(guān)，18項(xiàng)研究療程2～24周，療程2周1項(xiàng)[16]（5.56%），4周2項(xiàng)[12-13]（11.11%），6周1項(xiàng)[18]（5.56%），8周4項(xiàng)[17,22,27-28]（22.22%），12周3項(xiàng)[14,20,25]（16.67%），3個月2項(xiàng)[19,21]（11.11%），16周2項(xiàng)[11,24]（11.11%），18周1項(xiàng)[23]（5.56%），24周2項(xiàng)[15,26]（11.11%）。

3.6 導(dǎo)入期與隨訪

設(shè)計(jì)導(dǎo)入期的目的是為了穩(wěn)定基線、洗脫藥物。6項(xiàng)[11,12,14-15,24,28]（33.33%）設(shè)計(jì)了導(dǎo)入期，時長2 d至9周，其中1項(xiàng)[12]（5.56%）2～30 d，1項(xiàng)[15]（5.56%）1周以內(nèi)，1項(xiàng)[28]（5.56%）2周，1項(xiàng)[14]（5.56%）4周，1項(xiàng)[11]（5.56%）35 d，1項(xiàng)[24]（5.56%）9周。隨訪的目的是為了觀察藥物對AD的遠(yuǎn)期療效、療效穩(wěn)定性、疾病復(fù)發(fā)情況等，9項(xiàng)[11-12,15-16,20-22,24,26]（50.00%）設(shè)計(jì)了1～24周的隨訪，1項(xiàng)[16]（5.56%）1周，1項(xiàng)[12]（5.56%）2周，2項(xiàng)[21-22]（11.11%）1個月，4項(xiàng)[11,15,20,24]（22.22%）12周，1項(xiàng)[26]（5.56%）24周。

3.7 有效性評價

3.7.1 有效性指標(biāo) 有效性指標(biāo)均圍繞患兒的自覺癥狀（瘙癢程度、睡眠情況）、客觀體征（皮損嚴(yán)重程度、皮損面積）、生活質(zhì)量、研究者的整體評價、其他藥物需求量、某些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等制定。全部18項(xiàng)研究均設(shè)2～5項(xiàng)療效指標(biāo)，主要評價標(biāo)準(zhǔn)中，聯(lián)合皮損嚴(yán)重程度、皮損面積、瘙癢程度、睡眠情況12項(xiàng)[14,17-23,25-28]（66.67%）；聯(lián)合皮損嚴(yán)重程度、皮損面積4項(xiàng)[13,16,24,26]（22.22%）；研究者的整體評價5項(xiàng)[11-12,15-16,24]（27.78%）；生活質(zhì)量2項(xiàng)[21,26]（11.11%）；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、其他藥物需求量、單純瘙癢程度各1項(xiàng)[19-20,24]（各5.56%）。在次要評價標(biāo)準(zhǔn)中，聯(lián)合皮損嚴(yán)重程度、瘙癢程度和睡眠情況4項(xiàng)[11-12,24,26]（22.22%）；某些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)6項(xiàng)[18-21,25,28]（33.33%）；生活質(zhì)量5項(xiàng)[11-12,14-15,17]（27.78%）；瘙癢程度4項(xiàng)[11-14]（22.22%）；皮損面積3項(xiàng)[11-13]（16.67%）；其他藥物使用量3項(xiàng)[14,17,25]（16.67%）；睡眠情況2項(xiàng)[14,28]（11.11%）。此外，以疾病復(fù)發(fā)中位時間或次數(shù)為次要評價指標(biāo)2項(xiàng)[15,17]（11.11%）。

3.7.2 指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)（方法） 皮損嚴(yán)重程度、皮損面積、瘙癢程度、睡眠情況、生活質(zhì)量、研究者的整體評估、其他藥物使用量、某些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等直接反映了患者病情的嚴(yán)重程度。評價時分別有12項(xiàng)[14,17-23,25-28]（66.67%）采用SCORAD量表，4項(xiàng)[11-12,24,26]（22.22%）采用患者濕疹自我檢查（patient oriented eczema measure，POEM）量表，5項(xiàng)[11-12,15-16,24]（27.78%）采用IGA，4項(xiàng)[13,16,24,26]（22.22%）采用EASI量表進(jìn)行評分；生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)中兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（children’s dermatology life quality index，CDLQI）量表6項(xiàng)[11,14-15,21,24,26]（33.33%）、皮炎生活質(zhì)量指數(shù)問卷（infants’ dermatitis quality of life index，IDQOL）量表3項(xiàng)[14-15,17]（16.67%）、家庭皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（family dermatology life quality index，F(xiàn)DLQI）、皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）及皮炎家庭生活影響指數(shù)（dermatitis family impact questionnaires，DFI）各1項(xiàng)[17,21,26]（各5.56%），瘙癢程度除在SCORAD和POEM量表中評價外，分別有2項(xiàng)[11,24]（11.11%）采用NRS-11、1項(xiàng)[12]（5.56%）采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、1項(xiàng)[13]（5.56%）采用患者報(bào)告或研究者調(diào)查的瘙癢評分、1項(xiàng)[14]（5.56%）瘙癢4分制嚴(yán)重程度量表、1項(xiàng)[16]（5.56%）瘙癢5分制嚴(yán)重程度量表等進(jìn)行評分，3項(xiàng)[11-13]（16.67%）采用BSA單獨(dú)對皮損面積進(jìn)行評分，以實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平高低為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價一般與試驗(yàn)?zāi)康模ㄈ缇S生素D、褪黑色素及益生菌補(bǔ)充劑治療AD）以及與AD有相關(guān)性的一些指標(biāo)[如血清免疫球蛋白E、血清高敏-C反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein，CRP）和嗜酸性粒細(xì)胞等] 有關(guān)，以藥物需求量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估一般是以疾病復(fù)發(fā)或加重時使用搶救藥（如類固醇藥物）的次數(shù)或數(shù)量進(jìn)行評價。

3.7.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 5項(xiàng)[11-12,15-16,24]（27.78%）研究定義AD治療成功為IGA評分減至1或0或相對于基線改善2分及以上，3項(xiàng)[11,13,24]（16.67%）定義AD病情改善為EASI評分相對于治療之前減少75%，2項(xiàng)[11,24]（11.11%）定義AD治療有效為NRS評分相對于基線改善3或4分及以上，1項(xiàng)[23]（11.11%）研究定義AD病情緩解為SCORAD評分＜5或相對于治療前改善≥75%，1項(xiàng)[23]研究定義AD病情復(fù)發(fā)為SCORAD評分＞5或≥25%初始SCORAD評分。

3.8 安全性評價

安全性評價標(biāo)準(zhǔn)主要包括選擇不良事件/不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查等。18項(xiàng)研究中，有不良事件/不良反應(yīng)觀察設(shè)計(jì)13項(xiàng)[11-17,20-21,23-26]（72.22%），實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)檢查設(shè)計(jì)4項(xiàng)[12-13,16-17]（22.22%）。

3.9 試驗(yàn)結(jié)果的分析

全部研究中17項(xiàng)[11-18,20-28]（94.44%）研究獲得了陽性結(jié)果，干預(yù)措施為局部用磷酸二酯酶IV抑制劑[12,16]、局部用類固醇[15,23]藥物各2項(xiàng)（各11.11%），局部用異丙酸鈉1項(xiàng)[14]（5.56%）；系統(tǒng)用益生菌5項(xiàng)[17,20-21,25,27]（27.78%）、生物制劑3項(xiàng)[11,24,26]（16.67%）、激素2項(xiàng)[18,28]（11.11%），維生素D補(bǔ)充劑[27]、免疫抑制劑[22]、Janus激酶抑制劑[13]各1項(xiàng)（各5.56%）。1項(xiàng)[19]（5.56%）研究未得到陽性結(jié)果。以上試驗(yàn)結(jié)果可能會為陽性對照藥的選擇提供參考。

3.10 倫理學(xué)要求

全部研究中17項(xiàng)[11-16,18-28]（94.44%）研究通過倫理委員會審查，有倫理批件號說明者6項(xiàng)[11,18,20,25,27-28]（33.33%）。

4 討論

本研究系統(tǒng)評價了自2015年以來兒童AD藥物臨床RCT的英文文獻(xiàn)，所納入的文獻(xiàn)信息完善、質(zhì)量較高，試圖為中藥治療兒童濕疹/特應(yīng)性皮炎臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評價提供方法和思路。通過歸納和提煉，分析出臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價相關(guān)的技術(shù)要點(diǎn)，主要包括：（1）研究目的應(yīng)為控制AD皮損癥狀，減少/預(yù)防AD復(fù)發(fā)，緩解患者瘙癢癥狀或改善生活質(zhì)量等；（2）試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)應(yīng)采用隨機(jī)、對照、盲法、多中心研究的方法，推薦采用安慰劑對照，也可選擇陽性藥對照；（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)建議采用Hanifin＆Rajka標(biāo)準(zhǔn)；（4）納入標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)對基線進(jìn)行規(guī)定（如IGA≥2或NRS-11≥4或根據(jù)病情輕重對SCORAD評分進(jìn)行規(guī)定）；（5）排除標(biāo)準(zhǔn)中，主要排除需要與AD鑒別的其他皮膚病，以及近期服用可能影響有效性或安全性的藥物者；（6）試驗(yàn)流程，療程一般建議設(shè)為8～12周，以減少/預(yù)防AD復(fù)發(fā)為目的的試驗(yàn)，可設(shè)計(jì)12～24周，甚至考慮更長的療程[15,20,22-23]，建議設(shè)2～5周的導(dǎo)入期，根據(jù)研究目的不同，也可設(shè)計(jì)12周左右的隨訪；（7）主要有效性評價指標(biāo)應(yīng)為AD病情嚴(yán)重程度（包括皮膚病變范圍、皮損嚴(yán)重程度、瘙癢程度和睡眠情況等）、研究者整體評估，主要指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)多為SCORAD量表、IGA評分法，EASI量表等，單純評價瘙癢程度可選擇NRS-11或VAS評分，此外對于生活質(zhì)量評價指標(biāo)則建議根據(jù)患兒年齡選擇合適量表評價；（8）安全性評價主要選擇臨床不良事件/ 不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查等常規(guī)指標(biāo)，重點(diǎn)觀察試驗(yàn)用藥相關(guān)的不良反應(yīng)；（9）倫理學(xué)要求，任何試驗(yàn)啟動前，均應(yīng)獲得倫理委員會的批準(zhǔn)。這些技術(shù)要點(diǎn)，基本包括了兒童AD藥物隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心內(nèi)容，具有較高的借鑒價值。

此外值得注意的是：①本研究是在制定《中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價技術(shù)指南濕疹/特應(yīng)性皮炎》指南[29]下完成，而濕疹與AD并不完全相同。濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的具有明顯滲出傾向的皮膚炎癥反應(yīng)，也是以形態(tài)學(xué)命名的一類慢性皮膚疾病，臨床以多樣性皮損、劇烈瘙癢、易復(fù)發(fā)為特征。AD則是一種與遺傳過敏性體質(zhì)有關(guān)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)為瘙癢、多形性皮損，其特征為本人或家族中可見明顯的“特應(yīng)性”[30-32]。因此，濕疹類疾病范圍更加廣泛，AD是其中最常見的一種[33]。②關(guān)于中藥適應(yīng)證問題。局部用中藥的適應(yīng)證，一般可以在急性、亞急性或慢性濕疹分類中選擇，或選擇局限性濕疹，而不指定、但需排除某些轉(zhuǎn)歸和治療具有各自特點(diǎn)的濕疹類疾病病種，如刺激性接觸性皮炎、脂溢性皮炎等。無論是局部用或系統(tǒng)用中藥，由于AD是臨床最常見的濕疹類疾病，病因相對單純，故建議選擇AD為適應(yīng)證。③本病有效性評價指標(biāo)較多且復(fù)雜，針對于濕疹/AD的中醫(yī)臨床試驗(yàn)，在病證結(jié)合模式下，中醫(yī)證候療效評價一般作為次要指標(biāo)，建議以非皮損類全身癥狀的單獨(dú)評價為主。若要評價整體證候療效，可以先對單項(xiàng)證候進(jìn)行分級量化，按主次癥賦予不同權(quán)重，再以尼莫地平法劃分等級療效，或直接定義終點(diǎn)指標(biāo)。濕疹/AD的分級量化，一般以皮損和瘙癢為主癥，以各非皮損類癥狀為次癥，可以包括或不包括舌象、脈象/指紋。④納入的18項(xiàng)研究中共有17項(xiàng)對基線進(jìn)行了規(guī)定，而其中9項(xiàng)[14,17,20-23,25-27]對SCORAD評分進(jìn)行規(guī)定，但是規(guī)定的評分相差較大，因其使用較多，建議可以統(tǒng)一SCORAD評分的主客觀類型[34]，并結(jié)合患者自身的嚴(yán)重程度，確定納入時基線分值要求，以便更加方便、具體地對納入的AD患兒的基線進(jìn)行規(guī)定。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組, 特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心. 中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版) [J]. 中華皮膚科雜志, 2020, 53(2): 81-88.

[2] Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T,. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: Part I [J]., 2018, 32(5): 657-682.

[3] Brunello L. Atopic dermatitis [J]., 2018, 4(1): 2.

[4] Silverberg J I. Associations between atopic dermatitis and other disorders [J]., 2018, 7: 303.

[5] Torres T, Ferreira E O, Gon?alo M,. Update on atopic dermatitis [J]., 2019, 32(9): 606-613.

[6] 梁源, 劉玲玲, 王珊, 等. 0.03%他克莫司軟膏長期間歇維持治療兒童特應(yīng)性皮炎的多中心隨機(jī)對照臨床研究 [J]. 中華皮膚科雜志, 2019, 52(8): 519-524.

[7] 申春平, 王華, 王榴慧, 等. 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究 [J]. 中華皮膚科雜志, 2019, 52(1): 11-15.

[8] 路坦, 王珊, 王榴慧, 等. 一種含青刺果油等提取物的潤膚劑改善兒童特應(yīng)性皮炎緩解期臨床癥狀的多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究 [J]. 中華皮膚科雜志, 2019, 52(8): 537-541.

[9] 曹國秀. 除濕止癢軟膏與丁酸氫化可的松軟膏治療嬰兒期特應(yīng)性皮炎的隨機(jī)、開放、平行對照研究 [D]. 重慶: 重慶醫(yī)科大學(xué), 2017.

[10] Higgins J P T, Green S. Assessing risk of bias in included studies: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 5.1.0. [EB/OL]. [2018-10-01]. http://www. handbook-5-1.cochrane.org.

[11] Simpson E L, Paller A S, Siegfried E C,. Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate to severe atopic dermatitis: A phase 3 randomized clinical trial [J]., 2020, 156(1): 44-56.

[12] Saeki H, Baba N, Oshiden K,. Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, 4-week study to evaluate the safety and efficacy of OPA- 15406 (difamilast), a new topical selective phosphodiesterase type-4 inhibitor, in Japanese pediatric patients aged 2-14 years with atopic dermatitis [J]., 2020, 47(1): 17-24.

[13] Nakagawa H, Nemoto O, Igarashi A,. Phase 2 clinical study of delgocitinib ointment in pediatric patients with atopic dermatitis [J]., 2019, 144(6): 1575-1583.

[14] Edwards A M, Bibawy D, Matthews S,. Long-term use of a 4% sodium cromoglicate cutaneous emulsion in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children [J]., 2015, 26(6): 541-547.

[15] Liu L, Ong G. A randomized, open-label study to evaluate an intermittent dosing regimen of fluticasone propionate 0.05% cream in combination with regular emollient skin care in reducing the risk of relapse in pediatric patients with stabilized atopic dermatitis [J]., 2018, 29(5): 501-509.

[16] Nemoto O, Hayashi N, Kitahara Y,. Effect of topical phosphodiesterase 4 inhibitor E6005 on Japanese children with atopic dermatitis: Results from a randomized, vehicle-controlled exploratory trial [J]., 2016, 43(8): 881-887.

[17] Wu Y J, Wu W F, Hung C W,. Evaluation of efficacy and safety ofin children aged 4-48 months with atopic dermatitis: An 8-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study [J]., 2017, 50(5): 684-692.

[18] Taghavi Ardakani A, Farrehi M, Sharif M R,. The effects of melatonin administration on disease severity and sleep quality in children with atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial [J]., 2018, 29(8): 834-840.

[19] Lara-Corrales I, Huang C M, Parkin P C,. Vitamin D level and supplementation in pediatric atopic dermatitis: A randomized controlled trial [J]., 2019, 23(1): 44-49.

[20] Navarro-López V, Ramírez-Boscá A, Ramón-Vidal D,. Effect of oral administration of a mixture of probiotic strains on SCORAD index and use of topical steroids in young patients with moderate atopic dermatitis: A randomized clinical trial [J]., 2018, 154(1): 37-43.

[21] Wang I J, Wang J Y. Children with atopic dermatitis show clinical improvement afterexposure [J]., 2015, 45(4): 779-787.

[22] Iraji F, Farhadi S, Faghihi G,. Efficacy of topical azathioprine and betamethasone versus betamethasone-only emollient cream in 2-18 years old patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: A randomized controlled trial [J]., 2015, 4: 228.

[23] Rubio-Gomis E, Martinez-Mir I, Morales-Olivas F J,. Fluticasone in mild to moderate atopic dermatitis relapse: A randomized controlled trial [J].:, 2018, 46(4): 378-384.

[24] Paller A S, Siegfried E C, Tha?i D,. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial [J]., 2020, 83(5): 1282-1293.

[25] Jeong K, Kim M, Jeon S A,. A randomized trial ofIDCC 3201 tyndallizate (RHT3201) for treating atopic dermatitis [J]., 2020, 31(7): 783-792.

[26] Chan S, Cornelius V, Cro S,. Treatment effect of omalizumab on severe pediatric atopic dermatitis: The ADAPT randomized clinical trial [J]., 2020, 174(1): 29-37.

[27] Aldaghi M, Tehrani H, Karrabi M,. The effect of multistrain synbiotic and vitamin D3 supplements on the severity of atopic dermatitis among infants under 1 year of age: A double-blind, randomized clinical trial study [J]., 2020: 1-6.

[28] Chang Y S, Lin M H, Lee J H,. Melatonin supplementation for children with atopic dermatitis and sleep disturbance: A randomized clinical trial [J]., 2016, 170(1): 35-42.

[29] 胡思源. 兒童濕疹/特應(yīng)性皮炎中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價技術(shù)指南 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(8): 1628-1636.

[30] 趙辨. 中國臨床皮膚病學(xué) [M]. 第2版. 南京: 江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社, 2017: 765.

[31] 雨果·范·貝弗. 阮標(biāo), 張鐵松主譯. 小兒過敏性疾病 [M]. 上海: 上海世界圖書出版公司, 2013: 1.

[32] 陳達(dá)燦, 吳曉霞. 特應(yīng)性皮炎的中西醫(yī)結(jié)合治療[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008: 16.

[33] 中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組. 中國濕疹診療指南(2011年) [J]. 中華皮膚科雜志, 2011, 44(1): 5-6.

[34] Stalder J F, Taieb A, Atherton D J,. Severity scoring of atopic dermatitis: The SCORAD index. European taskforce on atopic dermatitis [J]., 1993, 186(1): 2331.

A literature research on design elements in randomized controlled trials of children with atopic dermatitis

JIN Li1,2, HU Si-yuan1,2, ZHU Zhong-yi1,2, CAI Qiu-han1,2, LI Mei-fang1,2, LI Han1,2, CAI Li-li1,2

1. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China 2. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China

To systematically evaluate the design elements of clinical trials of children with atopic dermatitis (AD), and to provide a certain feasibility for the comparison of different trial results through standardized trial design.The PubMed, Cochrane and EMBASE databases were systematically searched, and English literatures of randomized controlled clinical studies on children with AD were included.A total of 994 articles were collected, and 18 articles were finally included. The purpose of all studies was to control skin lesion symptoms, reduce/prevent recurrence, relieve patients’ pruritus symptoms or improve quality of life, etc,randomized, placebo-controlled, 13 Use superiority test for 16 projects, double-blind design for 16 projects and seven of the diagnostic criteria were mostly Hanifin & Rajka criteria, five of the interventions included local treatment and 13 systemic treatment,6 were designed for the lead-in period,9 were designed for follow-up,among the main evaluation indicators, combined skin 12 items of lesion range, severity of skin lesions, degree of itching and sleep status, secondary evaluation refers to 5 items of combined skin lesion severity, degree of itching and sleep status, 6 items of certain laboratory examination indicators, five items of quality of life. In the damage severity evaluation scale, 12 items on the atopic dermatitis score index (SCORAD) scale, four items on the patient eczema self-examination scale (POEM) scale, 5 items on the investigator’s overall assessment method (IGA), eczema area and There are 4 Severity Index (EASI) scales, and the main quality of life evaluation standard is the CDLQI scale, accounting for 6 items; in the safety evaluation, 13 items have adverse events/adverse reaction observation designs, and 17 studies have passed the review of the ethics committee.The literature information were perfect and high quality, which cover the basic elements of the AD clinical research design for children and provide ideas and methods for designing and evaluating for clinical trial of pediatric atopic dermatitis.

atopic dermatitis; child patients; randomized controlled trials; trial design; design elements

R285.64

A

0253 - 2670(2022)01 - 0206 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.023

2021-10-20

國家科技部“十三五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目“兒童中藥新藥臨床評價技術(shù)示范性平臺建設(shè)”課題（2020ZX09201-008）

晉 黎（1984—），女，博士研究生在讀，主治醫(yī)師，主要從事兒科臨床及中藥臨床評價研究。E-mail: jinli95@126.com

胡思源，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)橹兴幣R床評價方法學(xué)。Tel: (022)27986262 E-mail: husiyuan1963@sina.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]