基于數據驅動和機制模型的丹參提取動力學研究

陳澤麒，謝欣媛，陳思銘，傅 豪，瞿海斌*

基于數據驅動和機制模型的丹參提取動力學研究

陳澤麒1, 2，謝欣媛1, 2，陳思銘1, 2，傅 豪1, 2，瞿海斌1, 2*

1. 浙江大學藥學院，藥物信息學研究所，浙江 杭州 310058 2. 組分中藥國家重點實驗室 浙江大學交叉創新中心，浙江 杭州 310058

獲取丹參提取過程知識，提高丹參提取工藝質量控制水平?；跀祿寗雍蜋C制模型考察丹參提取過程中丹酚酸的轉移、轉化規律。首先基于機制模型，獲得不同工藝條件下丹酚酸的提取動力學參數，再通過響應曲面法建立工藝參數與提取動力學參數間關系。建立了丹酚酸B（salvianolic acid B，SAB）、丹酚酸E（salvianolic acid E，SAE）、紫草酸（lithospermic acid，LA）、丹酚酸A（salvianolic acid A，SAA）和丹參素（salvianic acid，DSS）5個成分的提取動力學模型。模型驗證結果丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素峰面積的預測平均絕對偏差分別為151.85、27.76、19.46、214.61、105.68，表明模型預測性能較好。揭示了丹參提取過程原料屬性、工藝參數、產品質量屬性間關系，為丹參提取過程質量控制提供了理論知識。

數據驅動；機理模型；丹參；提取；動力學模型；丹酚酸；紫草酸；丹參素

通過過程建模明確原料屬性、工藝參數、產品質量屬性之間關系，構建出反映工藝過程變化特征及其對質量影響的數學模型，從而獲取中藥生產過程知識，是實現中藥生產過程控制的基礎[1-2]。

工業過程建模主要包括機制建模、統計建模和混合建模3種。機制建模是通過分析工業過程中相關物理化學現象的機制來建立數學模型的方法，該方法可精確反映系統內部的運行機制以及輸入輸出關系，但是需要對工業過程相關物理化學現象具有深刻認識[3-4]。統計建模是通過統計方法或者機器學習算法，分析工業過程采集到的數據從而建立模型的方法，又可稱為“黑箱模型”，該方法不需要對過程有深入理解，但是建立的模型反映的過程信息較少[1]。混合建模[5]通過結合機制建模和統計建模，可較好地提高模型有效性，避免模型過于復雜。

丹參已被制成各種中藥劑型，廣泛用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓等疾病的治療及輔助治療[6-8]。但是，現階段丹參制劑產品質量波動大，如何保證丹參制劑產品質量一致性，從而確保丹參制劑產品療效是目前亟需解決的問題。丹參提取工藝是丹參制劑產品生產的重要操作單元，通過對丹參提取工藝模型化研究可提高丹參提取液質量，從而提高丹參制劑產品的質量和臨床效果[9]?，F階段，丹參提取過程中丹酚酸的傳質[10-12]和降解規律[13-14]已經有了較多的研究基礎，但是提取過程工藝參數對丹酚酸傳質和降解的影響機制仍不明確。因此，本研究采用混合建模方法，以已有的丹參提取過程動力學研究為基礎，推導出丹參提取機制模型，用于解釋丹酚酸在丹參提取過程的轉移、轉化規律，并基于實驗數據擬合不同工藝參數下的丹酚酸提取動力學參數，再通過響應曲面法[15]考察丹參提取工藝參數同丹酚酸提取動力學參數間的定量關系，最終建立包含原料屬性和工藝參數信息的丹參提取動力學模型。

1 提取動力學模型推導

1.1 傳質過程

根據作者之前的研究結論[10]，丹酚酸B的傳質模型如公式（1）所示，而經丹酚酸B降解得到的系列產物在較高溫度下的傳質速率要遠大于降解速率，因此可忽略傳質阻力的影響，得降解產物的傳質模型如公式（2）所示。

dL/d＝aS/[L(1/S＋/L)]＋(L＋S)L/[L(1/S＋/L)] （1）

L＝S/(S＋L) （2）

L為提取溶劑中目標成分含量（含量用液相峰面積表示），S為提取體系中時刻目標成分的總量（無量綱），為藥材比表面積，L為提取過程提取溶劑體積（液相體積），S為藥材吸水膨脹后體積（固相體積），為平衡常數（無量綱），S為藥材內傳質系數，L為藥材外傳質系數

1.2 降解過程

丹參藥材中主要的酚酸類成分為丹酚酸B。在提取過程中，丹酚酸B會發生復雜降解反應生成系列產物[14]。丹酚酸B主要的降解產物為丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素[14]，其主要降解路徑如圖1所示。

已知，酚酸類成分降解屬于一級降解動力學過程[16]，體系中丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素5個成分的含量隨時間的變化規律如下。

dS丹酚酸B/d＝?S丹酚酸B丹酚酸B（3）

dS丹酚酸E/d＝S丹酚酸B1－S丹酚酸E丹酚酸E（4）

dS紫草酸/d＝S丹酚酸B2－S紫草酸紫草酸（5）

dS丹酚酸A/d＝S紫草酸3（6）

圖1 提取過程丹酚酸B主要降解路徑[14]

dS丹參素/d＝S丹酚酸B4＋S丹酚酸E5（7）

丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸依次為丹酚酸B、丹酚酸E和紫草酸的降解速率常數，1為單位丹酚酸B降解生成單位丹酚酸E速率常數，2為單位丹酚酸B降解生成單位紫草酸速率常數，3為單位紫草酸降解生成單位丹酚酸A速率常數，4為單位丹酚酸B降解生成單位丹參素速率常數，5為單位丹酚酸E降解生成單位丹參素速率常數

整理積分公式（3）～（7）得提取體系中丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素5個成分含量的計算公式。由于，藥材中主要酚酸成分為丹酚酸B[17]，因此忽略初始時刻藥材中丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素含量。

S丹酚酸B＝0丹酚酸Bexp(?丹酚酸B) （8）

S丹酚酸E＝0丹酚酸B1/(丹酚酸B－丹酚酸E)[exp(?丹酚酸E)－exp(?丹酚酸B)] （9）

S紫草酸＝0丹酚酸B2/(丹酚酸B－紫草酸)[exp(?紫草酸)－exp(?丹酚酸B)] （10）

S丹酚酸A＝0丹酚酸B23/[紫草酸(丹酚酸B－紫草酸)][1－exp(?紫草酸)]－0丹酚酸B23/[丹酚酸B(丹酚酸B－紫草酸)][1－exp(?丹酚酸B)]（11）

S丹參素＝{0丹酚酸B4/丹酚酸B－0丹酚酸B15/[丹酚酸B(丹酚酸B－丹酚酸E)]}[1－exp(?丹酚酸B)]＋0丹酚酸B15/[丹酚酸E(丹酚酸B－丹酚酸E)]}[1－exp(?丹酚酸E)] （12）

0丹酚酸B為初始時刻藥材中丹酚酸B含量，下標中丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素代表該物理量分別屬于丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素

1.3 提取動力學模型

將公式（8）代入公式（1），公式（9）～（12）代入公式（2），得丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素的提取動力學模型，依次為公式（13）～（17）。

S丹酚酸B＝/(－丹酚酸B)[ exp(?)＋exp(?丹酚酸B)]（13）

S丹酚酸E＝[0丹酚酸Bexp(?丹酚酸E)－exp(?丹酚酸B)]/[V(丹酚酸B－丹酚酸E)] （14）

S紫草酸＝[0丹酚酸Bexp(?紫草酸)－exp(?丹酚酸B)]/[V(丹酚酸B－紫草酸)] （15）

S丹酚酸A＝0丹酚酸B{[exp(?紫草酸)－1]/紫草酸－[exp(?丹酚酸B)－1]/丹酚酸B}/[V(紫草酸－丹酚酸B)] （16）

S丹參素＝0丹酚酸B[1－exp(?丹酚酸E)]/(V丹酚酸B)＋0丹酚酸B{[1－exp(?丹酚酸E)]/丹酚酸E－[1－exp(?丹酚酸B)]/丹酚酸B}/ [V(丹酚酸B－丹酚酸E)] （17）

其中，～為丹酚酸動力學模型參數，與溫度、pH和氮氣流量相關。

＝0丹酚酸B/(丹酚酸BV)

＝(V＋V丹酚酸B)/(丹酚酸BV)

＝1V/(V丹酚酸E＋V)

＝2V/(V紫草酸＋V)

＝23V/(V丹酚酸A＋V)

＝4V/(V丹參素＋V)

＝15V/(V丹參素＋V)

此外，本研究進一步通過響應曲面法[15]建立工藝參數與丹酚酸動力學模型參數間的定量關系，模型形式如公式（18）所示。

lg＝0＋aX＋aX2＋aXX（18）

為各丹酚酸動力學模型參數，1為溫度倒數，2為pH值，3為氮氣流量，0為常數項，為回歸系數

2 儀器與試劑

2.1 儀器

XS105、AB204-N型電子分析天平，梅特勒-托利多上海有限公司；SE6001型電子天平，奧豪斯儀器有限公司；Milli-Q型超純水機，美國Millipore公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南予華儀器有限公司；Centrifuge 5424型高速離心機，德國Eppendorf公司；SHA-B型恒溫振蕩器，上海力辰儀器科技有限公司；Agilent 1260型高效液相色譜儀，配四元梯度泵、自動進樣器、柱溫箱、紫外檢測器、ChemStation工作站，美國Agilent科技有限公司。

2.2 試劑

丹參藥材由正大青春寶藥業有限公司提供，經浙江大學藥物信息學研究所潘堅揚高級實驗師鑒定，為唇形科鼠尾草屬植物丹參Bge.的干燥根和根莖；一水合檸檬酸（批號20200721）、無水磷酸氫二鈉（批號20181025），分析純，均購自國藥集團化學試劑有限公司；乙腈、甲醇，色譜純，質量分數≥99%，均購自德國Merck公司；甲酸，色譜純，質量分數≥99%，購自Roe Scientific公司；超純水由Milli-Q型超純水機制備得到；氮氣，質量分數≥99%，購自杭州今工物資有限公司。

3 方法

3.1 色譜條件[18]

液相分離采用Waters Cortecs C18色譜柱（100 mm×4.6 mm，2.7 μm）；流動相為0.4%甲酸水溶液（A）-0.4%甲酸乙腈溶液（B），線性洗脫程序：0～14 min，2%～11% B；14～29 min，11%～15% B；29～52 min，15%～20% B；52～60 min，20%～21% B；60～67 min，21%～40% B；67～68 min，40%～88% B；紫外檢測波長280 nm；體積流量0.8 mL/min；進樣量3 μL；柱溫25 ℃。

3.2 丹參藥材中丹酚酸B含量測定

參考《中國藥典》2020年版方法[19]，精密稱取150.0 mg丹參粉末（過60目篩）于100 mL具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇水溶液50 mL，密塞，超聲處理（功率140 W、頻率42 kHz）30 min，放冷，用80%甲醇水溶液補足損失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，用80%甲醇水溶液稀釋1倍后按“3.1”項下色譜條件測定樣品中丹酚酸B含量。

3.3 提取體系兩相體積測定

準確稱取15 g丹參藥材于250 mL錐形瓶中，分別加入200 mL純凈水，恒溫靜置，充分浸泡吸水（浸泡時間大于12 h）后濾過，用濾紙吸干藥材表面水分后稱量得濕藥材質量，并用體積法測量濕藥材體積[20]。根據吸水后藥材體積、質量和干藥材質量比值（依次為和）計算固相體積（S）和液相體積（L）。

S＝（19）

L＝－(－)（20）

為單次提取所需水的體積；為水的密度，近似為1 g/mL

3.4 丹參提取工藝

基于作者之前的研究結果[8]，溫度和攪拌對丹參提取過程存在顯著影響。此外已有研究表明[21-23]，pH值對丹酚酸降解影響非常顯著，因此本研究重點考察溫度、pH值、攪拌對丹參提取動力學模型參數的影響。根據之前實驗發現，提取過程長時間攪拌會對藥材造成破壞，從而影響藥材比表面積，因此以通氮氣方式替代攪拌槳攪拌。采用D-最優實驗設計進行丹參提取工藝研究，具體實驗條件見表1。丹參提取工藝操作流程：量取600 mL一定pH值的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液于1000 mL三頸燒瓶中，將緩沖液預熱至設定的提取溫度后加入50 g預先切成小段的丹參藥材進行回流提取并打開氮氣閥門，往三頸燒瓶底部通氮氣，通過流量計控制氮氣流量。每隔一定時間取樣，取樣量約為1 mL，取出后用冰箱迅速冷卻后按“3.1”項下色譜條件測定樣品中丹酚酸含量。

3.5 數據處理

本研究采用平均絕對偏差[11]（average absolute deviation，AAD）評估模型性能，其計算公式如下所示。

表1 丹參提取工藝參數D-最優實驗設計和擬合結果

Table 1 D-optimal experimental design and fitting results of SMRR extraction process

序號溫度/KpH值氮氣流量/(L?min?1)lgk丹酚酸BlgAlgBlgk丹酚酸ElgClgk紫草酸lgDlgElgFlgG 1363.153.60.5?3.7952.021?2.030?2.726?4.524?2.204?3.553?5.762?4.096? 2353.156.00.5?3.4931.911?2.216?3.914?3.799?2.782?3.785?6.713?4.360?8.124 3353.156.61.5?3.1121.910?2.223?5.000?3.418?2.809?3.723?6.642?4.358?7.139 4353.156.60.5?3.2111.926?2.147?5.000?3.367?2.721?3.727?6.593?4.288?7.343 5363.154.81.5?3.5572.054?2.051?2.914?4.137?2.332?3.554?5.794?4.042? 6373.153.61.5?3.2812.152?1.927?2.473?4.139?2.029?3.436?5.222?3.779? 7353.153.61.0?????????? 8353.153.61.5?4.4381.883?2.234?3.124?5.199?2.648?3.817?6.877?4.487? 9363.156.61.0?2.6282.136?1.849?2.820?2.813?2.324?3.449?5.670?3.976?6.160 10353.154.20.5?4.0631.860?2.257?3.149?4.893?2.674?3.801?6.780?4.474? 11373.153.60.5?3.1422.160?1.921?2.474?4.165?2.017?3.410?5.228?3.816? 12373.156.60.5?2.3332.209?1.615?2.443?2.545?1.942?3.320?4.966?3.775?5.493 13363.155.41.0?3.3542.084?2.049?3.169?3.810?2.379?3.534?5.837?4.040?8.125 14373.156.61.5?2.3422.293?1.654?2.498?2.511?2.000?3.259?5.027?3.772?5.520 15373.154.81.0?3.1012.160?1.922?2.577?3.795?2.065?3.411?5.219?3.805?7.154 16363.155.41.0?3.2982.123?2.016?3.019?3.754?2.344?3.498?5.783?4.021?7.804 17363.155.41.0?3.270?2.044?2.059?3.048?3.742?2.344?3.539?5.705?4.006?7.634

AAD＝(∑|pre－exp|)/（21）

pre和exp分別代表提取液中各丹酚酸峰面積的預測值和測量值，為目標成分建模樣本數

實驗設計以及響應曲面法分析使用MODDE Pro 11.0.1（MKS Umetrics，Sweden）軟件完成，其余所有計算程序使用Matlab R2019b（美國Math Works公司）編寫。

4 結果

4.1 模型參數

4.1.1 丹參藥材中丹酚酸B含量 根據3次重復測量結果，單位質量丹參藥材中丹酚酸B峰面積（0丹酚酸B）為（74 116 277±519 642）/g。

4.1.2 兩相體積 根據3次重復測量結果，得吸水后藥材體積對干藥材質量比值（）為2.61±0.04，吸水后藥材質量對干藥材質量比值（）為2.78±0.02。根據公式（19）和公式（20）計算得V＝130.5 mL，V＝511.0 mL。

4.2 丹酚酸動力學模型參數擬合

根據實驗數據，擬合得到各組丹酚酸動力學模型參數結果見表1。組1～3、組10～12提取緩沖液pH值和溫度均較低，丹酚酸E含量非常小，模型參數擬合誤差大，因此除去。組7因實驗過程異常斷電導致數據異常而舍去。

4.3 響應曲面法分析

根據表1中擬合結果，采用MODDE軟件建立模型參數與工藝參數間的回歸模型。經模型顯著性分析，各回歸系數、值及2見表2。各酚酸動力學參數的預測模型2均大于0.904，說明模型可以很好的解釋工藝參數和動力學模型參數間的定量關系。氮氣流量回歸系數的值均大于0.05，表明氮氣流量對各動力學模型參數影響均不顯著。

各丹酚酸動力學模型參數等高線圖見圖2，丹酚酸B、丹酚酸E和紫草酸化學結構式見圖3。在實驗條件范圍內，丹酚酸動力學參數與1/呈負相關，表明酚酸動力學模型參數均隨溫度升高而升高，這與實際動力學情況相符；lg丹酚酸B、lg、lg與pH值呈正相關，表明pH值升高可以加快丹酚酸B降解生成丹酚酸E和紫草酸，這與丹酚酸B的酯鍵與呋喃環水解受堿催化有關，其中pH值對lg的影響較lg顯著，表明丹酚酸B的呋喃環水解更易受pH值影響；lg、lg、lg與pH值呈正相關，表明隨pH值升高丹酚酸A和丹參素生成速率均會升高；lg丹酚酸E和lg紫草酸在較低溫度下與pH值呈負相關，推測其主要發生受酸催化的脫羧反應，但是丹酚酸E的降解速率要遠小于紫草酸的降解速率，表明丹酚酸A主要由紫草酸降解生成；lg丹酚酸E和lg紫草酸在較高溫度下與pH值呈正相關，推測可能為1號位酯鍵（圖3）空間位阻小，所以結構較為穩定，在較高溫度下才易發生水解有關，這也表明丹酚酸B主要降解路徑為呋喃環和2號位酯鍵的水解生成紫草酸和丹酚酸E。此外，隨著pH值增加，lg和lg也有明顯增加，即傳質速率會增加，推測可能為pH緩沖液對丹參藥材表面存在一定程度破壞作用。

表2 酚酸動力學模型參數方差分析結果

Table 2 ANOVA results of phenolic acid kinetic model parameters

模型參數常數項1/TpH1/T2pH2pH/TR2 lgk丹酚酸B14.243 (0.000)?6 320.120 (0.000)?0.445 (0.000)?0.077 (0.008)?0.976 lgA7.492 (0.000)?2 025.370 (0.000)0.028 (0.001)???0.949 lgB?2.036 (0.000)206.608 (0.000)1.294 (0.000)?0.034 (0.001)?574.747 (0.000)0.980 lgk丹酚酸E?36.440 (0.000)12 580.100 (0.000)11.440 (0.001)???4 245.130 (0.001)0.904 lgC9.751 (0.000)?5 998.230 (0.000)0.573 (0.000)???0.977 lgk紫草酸4.183 (0.000)?2 335.260 (0.000)1.216 (0.092)???447.987 (0.012)0.980 lgD3.835 (0.000)?2 749.920 (0.000)0.036 (0.000)???0.965 lgE?173.562 (0.000)132 139.000 (0.000)0.067 (0.000)?25 902 300 (0.000)??0.994 lgF6.694 (0.000)?4 075.500 (0.000)0.156 (0.011)??0.012 (0.008)?0.962 lgG89.346 (0.000)?37 551.500 (0.000)?9.325 (0.000)??3 809.580 (0.013)0.959

括號內為各回歸系數相應的值，“?”處代表該因子對模型的影響不顯著

the parentheses are the correspondingvalues of each regression coefficient, “?” indicates the corresponding item with no significance

根據響應曲面法所得的模型預測曲線與實測值關系圖見圖4，從圖中可以發現組6、9、14的丹酚酸B、丹酚酸E和丹參素（負值）擬合結果極差，主要原因為此3組溫度和pH值均較大，體系中丹酚酸降解極快，酯鍵或呋喃環水解會產生明顯逆反應。由于所推導的動力學模型未包含逆反應過程，因此剔除上述3組數據后進一步優化動力學參數回歸模型。

圖2 丹酚酸動力學模型參數等高線圖

①-1號位酯鍵 ②-2號位酯鍵 ③-呋喃環

圖4 酚酸動力學模型預測值與實測值

4.4 回歸系數優化

剔除3組（組6、9、14）數據后，選擇組1～5、8、10、11、13、15～17為建模組，以“4.3”項下回歸系數擬合結果作為初始值，基于建模組數據，利用Matlab R2019b中lsqcurvefit函數優化回歸系數，并以組12數據對優化后結果進行驗證，優化后的回歸系數如表3所示。經優化后的模型預測曲線與實測值關系見圖5，與響應曲面法獲得的結果相比，丹酚酸B、丹酚酸E、丹酚酸A和丹參素預測效果有了明顯改善。利用公式（21）計算丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A、丹參素峰面積的平均絕對偏差，結果分別為299.00、120.24、33.06、164.72、42.97。平均絕對偏差值較小，表明實測值和預測值非常接近，動力學模型預測性能良好。

4.5 模型驗證

利用驗證組（組12）對建立好的丹參提取動力學模型進行驗證，結果如圖6所示。表4中列出了驗證組丹酚酸的平均峰面積和模型預測的平均絕對偏差。根據預測結果可知，模型預測值的平均絕對偏差較小，實測值和預測值基本符合，表明本研究建立的丹參提取動力學模型具有較好的預測能力。

5 討論

本研究基于數據驅動和機理模型方法考察丹參提取過程中丹酚酸的轉移、轉化規律。通過響應曲面法分析發現，溫度和pH值對丹酚酸傳質和降解均存在顯著影響，而氮氣流量對丹酚酸提取過程并無顯著影響。溫度和pH值同酚酸降解動力學參數間的關系表明，在本實驗工藝范圍內，丹酚酸B主要的降解位點為1號位酯鍵和呋喃環，丹酚酸E和紫草酸主要發生脫羧反應，丹酚酸A主要由紫草酸降解生成，間接證明本研究所用丹酚酸B降解網絡的合理性。最后，對優化后的丹酚酸動力學模型進行驗證，結果表明模型具有較好的預測精度，能夠反映丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸、丹酚酸A和丹參素含量的變化規律。

表3 回歸系數優化結果

Table 3 Optimized results of regression coefficients

模型參數常數項1/TpH1/T2pH2pH/T lgk丹酚酸B17.242?7 014.186?1.018?0.146? lgA7.607?2 043.8050.015??? lgB8.148?3 785.927?0.863??0.014355.184 lgk丹酚酸E?84.19028 628.94623.242??8 283.846? lgC10.570?6 730.1720.780??? lgk紫草酸11.161?4 833.202?0.279??86.446 lgD4.008?2 816.8200.040??? lgE?150.027114 827.2200.021?22 692 084?? lgF8.571?4 172.028?0.587?0.069? lgG96.846?41 016.786?11.207??4 571.111

圖5 優化后的酚酸動力學模型預測值與實測值

本研究通過建立丹酚酸提取過程動力學模型，揭示了丹參藥材屬性、提取工藝參數和丹酚酸含量之間的關系，加深了對丹參提取過程的理解，為丹參提取過程質量控制奠定了基礎。此外，基于數據驅動的動力學參數擬合方法無需提供初始值便可快速獲得較優的結果，適合于動力學模型復雜，參數繁多且缺乏深入理解的過程建模。

圖6 驗證組預測結果

表4 驗證組丹酚酸類成分的平均峰面積和模型預測平均絕對偏差

Table 4 Average peak area and average absolute deviation of salvianolic acid in validation group

成分平均峰面積平均絕對偏差丹酚酸B9 109.97151.85丹酚酸E465.6027.76紫草酸785.9419.46丹酚酸A1 631.51214.61丹參素647.29105.68

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 熊皓舒, 田埂, 劉朋, 等. 中藥生產過程質量控制關鍵技術研究進展 [J]. 中草藥, 2020, 51(16): 4331-4337.

[2] 程翼宇, 錢忠直, 張伯禮. 創建以過程管控為核心的中藥質量控制技術體系 [J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(1): 1-5.

[3] Chen J Y, Gui W H, Dai J Y,. A hybrid model combining mechanism with semi-supervised learning and its application for temperature prediction in roller hearth kiln [J]., 2021, 98: 18-29.

[4] 嚴斌俊. 數據驅動的中藥制藥過程質量控制方法及應用研究 [D]. 杭州: 浙江大學, 2015.

[5] Setford P C, Jeffery D W, Grbin P R,. Mathematical modelling of anthocyanin mass transfer to predict extraction in simulated red wine fermentation scenarios [J]., 2019, 121: 705-713.

[6] Wang K H, Zhang D, Wu J R, et a. A comparative study of Danhong injection andinjection in the treatment of cerebral infarction: A systematic review and meta-analysis [J]., 2017, 96(22): 7079-7087.

[7] 姜言紅, 田穎, 練佳穎, 等. 丹參川芎嗪注射液輔助治療72 h內急性缺血性卒中的系統評價 [J]. 中草藥, 2021, 52(18): 5663-5675.

[8] 郝晨偉, 李正翔, 張銘慧, 等. 丹參及其配伍制劑治療冠心病的研究進展 [J]. 中草藥, 2021, 52(13): 4096-4106.

[9] 王賽君, 伍振峰, 楊明, 等. 中藥提取新技術及其在國內的轉化應用研究 [J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(8): 1360-1367.

[10] 陳澤麒, 瞿海斌. 丹參提取過程動力學研究: 模型建立及關鍵工藝參數考察 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(3): 605-613.

[11] Lau Y T, Ng K M, Chen N,. Quality assurance of Chinese herbal medicines: Procedure for multiple-herb extraction [J]., 2014, 60(12): 4014-4026.

[12] 陳勇, 蔡銘, 瞿海斌, 等. 基于圓柱型結構的中藥材提取動力學模型 [J]. 浙江大學學報: 工學版, 2006, 40(9): 1600-1603.

[13] 潘堅揚. 丹酚酸類物質降解規律研究 [D].杭州: 浙江大學, 2019.

[14] 黃世超. 若干丹參酚酸的降解和解離性質研究 [D].杭州: 浙江大學, 2016.

[15] Bezerra M A, Santelli R E, Oliveira E P,. Response surface methodology (RSM) as a tool for optimization in analytical chemistry [J]., 2008, 76(5): 965-977.

[16] Gong X C, Huang S C, Pan J Y,. Modeling of degradation kinetics of Salvianolic acid B at different temperatures and pH values [J]., 2017, 25(1): 68-73.

[17] 李偉, 李淑明, 李挺洋, 等. 復方丹參滴丸中君藥丹參的質量標志物研究 [J]. 中草藥, 2018, 49(9): 2000-2006.

[18] [18] 陳麗冰, 何容, 李輝, 等. 恤彤注射液中間體丹參提取液的指紋圖譜分析及多指標含量測定 [J]. 中國現代應用藥學, 2020, 37(9): 1085-1089.

[19] 中國藥典[S]. 一部. 2020: 77.

[20] 陳楊, 張晉, 倪健, 等. 提取動力學模型的簡化及黃芩總黃酮模型適應性研究 [J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(2): 230-234.

[21] 朱靜, 陳慧清, 白鵬, 等. 丹酚酸B水溶液分解反應的動力學研究 [J]. 中成藥, 2009, 31(4): 541-544.

[22] 盧召戰, 朱靖博, 劉天賜. pH及添加劑對丹酚酸B水溶液穩定性的影響 [J]. 大連工業大學學報, 2008, 27(3): 209-211.

[23] Guo Y X, Zhang D J, Wang H,. Hydrolytic kinetics of lithospermic acid B extracted from roots of[J]., 2007, 43(2): 435-439.

Study on extraction kinetics ofetbased on data-driven and mechanism model

CHEN Ze-qi1, 2, XIE Xin-yuan1, 2, CHEN Si-ming1, 2, FU Hao1, 2, QU Hai-bin1, 2

1. Pharmaceutical Informatics Institute, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China 2. Innovation Center in Zhejiang University, State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Hangzhou 310058, China

In order to obtain the process knowledge of Danshen (et, SMRR) extraction and improve the level of quality control in extraction process.The transfer and transformation rules of salvianolic acid in the extraction process of SMRR were studied based on data-driven and mechanism modeling methods. First, the extraction kinetic parameters of salvianolic acid under different process conditions were obtained by mechanism model, and then the relationship between the extraction kinetic parameters and process parameters was established by response surface methodology.The extraction kinetics models of salvianolic acid B, salvianolic acid E, lithospermic acid, salvianolic acid A, and salvianic acid were established. The results of model validation showed that the average absolute deviations of salvianolic acid B, salvianolic acid E, lithospermic acid, salvianolic acid A, and salvianic acid were 151.85, 27.76, 19.46, 214.61, 105.68, respectively, indicating that the models performed well.This study revealed the relationship among raw material attributes, process parameters and product quality attributes in the extraction process of SMRR, and provided theoretical knowledge for the quality control of its extraction process.

data-driven; mechanism model;et; extraction; kinetic model;salvianolic acid; lithospermic acid; danshensu

R283.6

A

0253 - 2670(2022)01 - 0051 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.008

2021-07-18

國家“重大新藥創制”科技重大專項（2018ZX09201011-002）

陳澤麒，男，碩士研究生，研究方向為中藥科學與工程學。E-mail: chenzq@zju.edu.cn

瞿海斌，博士生導師，教授，從事中藥制藥過程質量控制研究。Tel: (0571)88208428 E-mail: quhb@zju.edu.cn

[責任編輯 鄭禮勝]