重癥監(jiān)護室患者再喂養(yǎng)綜合征預(yù)防及管理最佳證據(jù)總結(jié)

馮亞婷，朱駿，劉芳，陳晨璐，邱昌翠

再喂養(yǎng)綜合征(Refeeding Syndrome，RFS)是一種潛在致命性的臨床營養(yǎng)治療并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為饑餓或營養(yǎng)不良的患者按正常的營養(yǎng)需要量給予人工再喂養(yǎng)后，出現(xiàn)以低磷為主要特征的電解質(zhì)異常、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)癥狀，嚴重者可導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[1-3]。目前國內(nèi)外對RFS的定義尚未達成共識，2020年美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會(ASPEN)[4]將RFS定義為在開始為營養(yǎng)不良患者提供能量后不久(幾個小時到幾天)，出現(xiàn)磷、鉀和/或鎂的1種以上水平降低，或硫胺素缺乏的表現(xiàn)。因RFS臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常易被忽視，導(dǎo)致臨床醫(yī)務(wù)人員對其認識不足，RFS的預(yù)防與管理極具挑戰(zhàn)性，國外一項對10個國家的營養(yǎng)師進行半結(jié)構(gòu)化個人和小組訪談結(jié)果顯示，半數(shù)受訪者缺乏RFS治療經(jīng)驗，認為其發(fā)病率高出了預(yù)期[5]。本研究運用循證方法，提煉、分析、總結(jié)關(guān)于ICU患者RFS預(yù)防與管理的相關(guān)文獻，以期為臨床營養(yǎng)干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1問題確立 采用復(fù)旦大學循證護理中心的問題開發(fā)工具[6]形成初始問題，包含PIPOST成分，P為發(fā)生RFS的重癥監(jiān)護室患者；I為RFS的評估與護理、干預(yù)等；P為臨床醫(yī)務(wù)人員；O為RFS的發(fā)生率、醫(yī)務(wù)人員和患者對RFS的認識狀況、患者對RFS預(yù)防措施的依從性等；S為重癥監(jiān)護病房；T為最佳實踐、證據(jù)總結(jié)、指南、系統(tǒng)評價與文獻綜述、專家共識、與本主題密切相關(guān)的原始研究。

1.2證據(jù)檢索 按照“6S”證據(jù)模型[7]進行證據(jù)檢索，時限為建庫至2021年6月。英文檢索詞：refee-ding syndrome，malnutrition，hypophosphatemia，intensive care patient，critically ill，critical illness，ICU。中文檢索詞：再喂養(yǎng)綜合征，營養(yǎng)不良，低磷血癥，危重癥，重癥監(jiān)護。檢索的數(shù)據(jù)庫與網(wǎng)站：BMJ Best Practice，Up To Date，JBI循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫，英國國家臨床醫(yī)學研究所指南庫，加拿大安大略注冊護士協(xié)會，澳大利亞指南網(wǎng)，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ASPEN)，歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會(ESPEN)，英國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會，Cochrane Library，PubMed，中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。

1.3文獻納入、排除標準 納入標準：符合PIPOST文獻；語種為中英文。排除標準：文獻類型為研究方案或計劃書；無法獲取全文、重復(fù)陳舊的研究；排除質(zhì)量評價為C級的指南。

1.4證據(jù)的質(zhì)量評價 指南采用臨床指南研究評價系統(tǒng)AGREEⅡ[8]進行評價，系統(tǒng)評價、隨機對照研究(RCT)、類試驗研究、隊列研究、病例對照研究、描述性研究、專家共識等采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016)對應(yīng)的評價標準[9]進行評價。由2名研究人員獨立評價，意見不一致時由第3人評價。當證據(jù)結(jié)論沖突時，遵循高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，近期發(fā)表、國內(nèi)證據(jù)優(yōu)先原則。

2 結(jié)果

2.1納入文獻的一般情況 最終納入18篇文獻[4，10-26]，包括3篇指南[10-12]，3篇專家共識[4，13-14]，2篇系統(tǒng)評價[17-18]，2篇文獻綜述[19，21]，1篇證據(jù)總結(jié)[20]，1篇RCT[22]，4篇隊列研究[23-26]，2篇病例對照研究[15-16]，納入文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1指南 NICE[10]指南：范圍和人群99.4%，利益相關(guān)人群22.8%，嚴謹性77.8%，指南呈現(xiàn)的清晰性83.3%，指南的應(yīng)用性61.1%，指南編撰的獨立性58.3%，5個領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級別為A級。IRSPEN[11]指南：范圍和人群68.5%，利益相關(guān)人群79.6%，嚴謹性35.4%，指南呈現(xiàn)的清晰性81.5%，指南的應(yīng)用性68.1%，指南編撰的獨立性27.8%，4個領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級別為B級。ESPEN[12]指南：范圍和人群83.3%，利益相關(guān)人群81.5%，嚴謹性66.0%，指南呈現(xiàn)的清晰性79.6%，指南的應(yīng)用性29.2%，指南編撰的獨立性94.4%，5個領(lǐng)域百分比≥60%，推薦級別為B級。3篇指南均納入。

2.2.2專家共識、文獻綜述 納入的3篇專家共識[4，13-14]條目評價結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計完整，整體質(zhì)量較高，準予納入。納入的2篇文獻綜述[19，21]條目評價結(jié)果均為“是”，準予納入。

2.2.3系統(tǒng)評價 納入的2篇系統(tǒng)評價[17-18]質(zhì)量較高，條目均為“是”，準予納入。

2.2.4RCT 納入1篇多中心RCT[22]，其中“對研究對象實施了盲法”“是否對結(jié)果測評者實施了盲法”為“否”，其他項目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準予納入。

2.2.5隊列研究 本研究3篇隊列研究[23-25]中“是否識別了混雜因素？”“是否采用措施處理了混雜因素？”為不清楚，其他項目均為“是”，Olthof等[26]的研究所有評價項目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準予納入。

2.2.6病例對照研究 本研究2篇病例對照研究[15-16]評價項目均為“是”，研究質(zhì)量較高，準予納入。

2.2.7證據(jù)總結(jié) 1篇證據(jù)總結(jié)[20]追溯其證據(jù)來源于1篇RCT[27]和2篇病例對照研究[3，28]，所有條目評價結(jié)果均為“是”，準予納入。

2.3證據(jù)描述及匯總 對納入的文獻相關(guān)內(nèi)容提取總結(jié)，采用2014版的JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預(yù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)[29]，對納入證據(jù)進行評價及等級劃分。證據(jù)等級分為1～5級。根據(jù)證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義、有效性，劃分為A級推薦(強推薦)和B級推薦(弱推薦)，最終獲得相關(guān)證據(jù)21條，見表2。

表2 ICU患者RFS預(yù)防及管理證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1證據(jù)的實用性分析 本研究總結(jié)的證據(jù)包括診斷標準、評估人員、RFS高危風險人群、篩查工具、RFS預(yù)防措施與管理5個方面共21條。依據(jù)金字塔“6S”證據(jù)模型，對涉及ICU患者RFS預(yù)防和管理相關(guān)研究進行回顧，提取并整合最佳證據(jù)，針對不同文獻類型，采用相應(yīng)文獻質(zhì)量評價工具，確保納入高質(zhì)量證據(jù)。總結(jié)的證據(jù)統(tǒng)一RFS診斷標準、篩查工具，精準識別重癥監(jiān)護室RFS高危人群。目前暫無統(tǒng)一的ICU患者RFS診斷標準，這給臨床診斷RFS帶來一定阻礙，導(dǎo)致不同研究中RFS發(fā)病率存在差異性，具體表現(xiàn)為不同研究中RFS診斷標準的低磷血癥最佳診斷濃度不同，F(xiàn)riedli等[17]RFS診斷標準為再喂養(yǎng)3 d內(nèi)，患者血清磷濃度<0.85 mmol/L、低于基線水平0.16 mmol/L以上或下降幅度>30%。本研究納入ASPEN頒布的最新RFS診斷標準[4]更為嚴格，再喂養(yǎng)5 d內(nèi)，任何一種以上血清磷、鉀和/或鎂水平降低10%～20%，同時聯(lián)合器官功能障礙，即為輕度RFS。研究指出，應(yīng)由專業(yè)的營養(yǎng)小組對RFS高危患者進行早期識別和評估[10，21]，但ICU患者RFS高危因素較多，現(xiàn)有研究缺乏RFS篩查工具的“金標準”。指南[11-12]建議采用NRS2002篩查營養(yǎng)不良風險，但對ICU患者缺乏特異性；Nutric量表可能更具優(yōu)勢，目前國內(nèi)ICU護士多選擇NRS2002篩查營養(yǎng)不良風險，較少使用Nutric量表，有待開展高質(zhì)量、多中心的原始研究探索驗證。同時，目前不同研究對RFS危險程度分級方法迥異，部分研究[15-17]僅對RFS危險因素進行簡單羅列，NICE[10]指南將BMI過低、近3～6個月體質(zhì)量下降、營養(yǎng)治療前進食減少、低水平鉀、磷或鎂、乙醇或藥物濫用史，分為主要危險因素和次要危險因素，被多數(shù)研究者接受，但有研究指出其特異度僅為0.73，靈敏度為0.38[40]。未來應(yīng)進一步驗證和探索，以期早期識別重癥監(jiān)護室RFS高危人群。

3.2證據(jù)總結(jié)對預(yù)防重癥監(jiān)護患者RFS的臨床實踐具有指導(dǎo)意義 共6篇文獻[4，10-12，20-21]強調(diào)應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)與糾正電解質(zhì)紊亂，盡管監(jiān)測電解質(zhì)的頻率和補充電解質(zhì)的方法各有不同，但多數(shù)研究指出營養(yǎng)治療前3 d監(jiān)測電解質(zhì)濃度的重要性[4，21]。ASPEN專家共識[4]建議開始營養(yǎng)治療前就應(yīng)監(jiān)測血清鉀、鎂和磷，高危患者開始營養(yǎng)治療后前3 d，每12小時監(jiān)測1次，視臨床情況增加監(jiān)測頻率；NICE[10]建議每日監(jiān)測鈉、鉀，直到穩(wěn)定后改為1～2次/周，RFS高危患者3次/周監(jiān)測鎂、磷酸鹽，直到其水平穩(wěn)定后改為1次/周，當電解質(zhì)水平嚴重降低和/或急劇下降時，RFS高危患者應(yīng)接受低于正常電解質(zhì)的替代品(鎂<0.70～0.75 mmol/L，磷酸鹽<0.80 mmol/L，鉀<3.5 mmol/L；IRSPEN指南[11]則建議根據(jù)電解質(zhì)缺乏程度分級補充電解質(zhì)。相比國內(nèi)專家共識[14]，國外研究建議補充維生素時間更早，持續(xù)時間更長，劑量更大。NICE指南[10]建議在營養(yǎng)治療前后10 d提供口服硫胺素200～300 mg/d，補充維生素B強效片2次/d，每次1～2片，必要時每日全劑量靜脈注射維生素B制劑以及多種維生素，或每天補充1次微量元素。目前對于最佳的喂食方法、能量啟動或達到目標喂食量的時間沒有達成共識，多篇文獻[4，10-11，13，20-21，26]顯示限制熱量攝入預(yù)防FRS具有安全性和有效性，僅有一項隊列研究[24]考慮到患者個體的多樣性，指出寬松的熱量攝入策略可取。部分研究[11，20-21]根據(jù)發(fā)生RFS的風險分級，采取不同的營養(yǎng)攝入起始量，且風險等級越高，熱量攝入起始量越低，達到目標量所需時間越長。

3.3缺乏重癥患者RFS發(fā)生后管理的相關(guān)證據(jù) 本研究僅有2個條目涉及重癥患者RFS發(fā)生后的管理，這可能與RFS表現(xiàn)缺乏特異性，易被忽視有關(guān)。ESPEN指南[12]建議發(fā)生進食低磷血癥(<0.65 mmol/L或下降>0.16 mmol/L)，應(yīng)每天測量電解質(zhì)2～3次，必要時補充電解質(zhì)。低磷血癥患者的能量供應(yīng)限制48 h，然后逐漸增加。一項證據(jù)總結(jié)指出在明顯的RFS情況下，應(yīng)開始或調(diào)整電解質(zhì)補充，如果患者有明顯的RFS，并伴有水腫、肺衰竭或心力衰竭，則應(yīng)降低熱量目標量以及管理液體量[20]。RFS一旦發(fā)生，以低磷為主要特征的電解質(zhì)異常、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)臨床癥狀隨之而來，及時補磷等有效的治療干預(yù)對患者的良好疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義。針對RFS更科學有效的治療管理方案的探究是未來的研究重點。

4 小結(jié)

本研究總結(jié)了當前ICU患者RFS預(yù)防及管理證據(jù)，涵蓋RFS診斷標準、評估人員、高危人群、篩查工具、預(yù)防措施與管理5個方面，可為ICU患者RFS的預(yù)防和管理提供參考。但本研究納入的證據(jù)總結(jié)也僅是現(xiàn)有研究結(jié)論的整合，部分系統(tǒng)綜述僅對原始研究的結(jié)果進行匯總描述，缺乏大樣本、多中心的RCT，且納入文獻多為國外研究，研究結(jié)論是否能直接應(yīng)用于我國ICU患者需進一步探討。建議結(jié)合我國臨床情境，開展最佳證據(jù)的循證轉(zhuǎn)化實踐，早期識別和預(yù)防ICU患者發(fā)生RFS，以期改善患者預(yù)后。