久治難愈的“夜間哮喘” 分清6種發病原因才能對癥下藥

文·王生成（海南醫學院附屬儋州市人民醫院呼吸內科副主任醫師）

經常有很多哮喘病人反映哮喘總是控制不好，特別是在夜間，哮喘易發作或病情加重。其實，這種情況往往是夜間哮喘。

夜間氣道阻力增加是夜間哮喘的誘發因素

夜間哮喘是指從夜間到清晨發生或加重的哮喘。夜間呼氣峰流量變異率（PEFR）下降超過15%，至少每周有一次因哮喘而醒來，即可診斷為“夜間哮喘”。

與正常人相比，哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天有所下降，夜間哮喘患者在夜間清醒時和睡眠時的下氣道阻力增加，夜間睡眠時更明顯。夜間氣道收縮增強、肺呼氣流速下降，導致了哮喘發作。這種肺功能改變（如PEFR）在非哮喘病人中的峰-谷值變化僅約8%左右，而在夜間哮喘患者的峰-谷值變化中相當明顯，大于等于50%。也就是說，夜間哮喘發生的主要原因是患者的夜間氣道阻力增加了。其可能的發病機制常見以下幾種。

六種常見的夜間哮喘發病機制

自主神經系統的節律性改變清晨，哮喘患者的非腎上腺能非膽堿能神經支氣管的舒張作用下降了；睡眠時，夜間副交感神經導致其支氣管收縮增強了。神經性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮，促使氣道狹窄和夜間哮喘發作。

腎上腺皮質激素的節律性改變研究顯示人體的血漿皮質醇濃度在清晨8 時達峰值，夜間約0時降至谷值，哮喘患者在夜間下降得更明顯。且夜間給哮喘患者靜脈滴注激素不能完全防止肺功能下降，表明腎上腺皮質激素的節律性改變對夜間哮喘的發生也僅是起部分作用。

腎上腺素的節律性改變人體的體內腎上腺素水平呈日周期節律性變化，午后16時達峰值，凌晨4時降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相對較大。研究顯示，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素可減少其發作，但不能完全消除其PEFR的降低。

氣道炎癥的節律性改變只有夜間哮喘患者的氣道內炎癥活性在清晨增加，且白細胞等物質和氣管反應性及血漿組胺在凌晨4時明顯增多。

胃食管反流（GER）GER是夜間哮喘的重要因素之一，約75%的哮喘患者有GER，以夜間哮喘者居多。夜間哮喘合并GER的患者經針對GER治療后，其夜間哮喘癥狀能明顯好轉。

其他如過敏因素、鼻炎、鼻竇炎、打鼾等都可能會引起夜間哮喘發作。

夜間哮喘的用藥四種藥物的臨床效果

夜間哮喘的發作或加重是各因素綜合作用的結果，治療上首先要針對可能存在的誘發因素進行處理。因其癥狀的出現表明疾病控制差，病情相對重，甚至有潛在致命的風險，在藥物治療方面，應根據人體24小時周期節律性改變和時相藥物學，目標聚焦在疾病惡化的時間段，讓相關藥物的藥代學充分發揮其最大療效，減少副作用。

糖皮質激素夜間哮喘的本質是存在氣道炎癥性，而糖皮質激素能控制哮喘炎癥。在選擇激素時，要考慮藥物劑量和給藥時間及途徑。如果因全身給藥出現多種相對較大的副作用，則在給藥方面首選吸入方法，必要時可口服，重者可短期靜脈用藥。

激素劑量-時間在改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥方面有顯著關系。1 研究證實，午后15時給藥可明顯減少次日清晨4時的氣道炎癥細胞、外周血嗜酸細胞和一秒用力呼氣的容積（FEV1），改善晚上20時的外周血嗜酸細胞和減少FEV1；而早晨8時和晚上20時給藥對夜間FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異。也就是說，午后15時吸入（或口服）全天激素與一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次的給藥方法更簡便和實用；清晨8時給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好。2 午后17時30分給予全天劑量，結果好于清晨8時，但比午后15時或一天4次效果差。即首選午后15時一次性給全天激素的劑量。

β2受體激動劑夜間哮喘的反復發作提示疾病尚未很好控制，可能是氣道炎癥未得到控制或哮喘慢性持續發作致氣道重構所致，而支氣管舒張劑（如β2受體激動劑）有助于克服氣道重塑引起的氣道反應性增加。尤其是長效β2受體激動劑（如福莫特羅、沙美特羅等），可有效控制或減輕夜間哮喘發作，顯著改善病人的睡眠質量和晨起時的肺功能。若夜間哮喘患者的夜間β2受體功能有下降的可能，則提示夜間劑量需要增加。另外，將吸入糖皮質激素與長效β2受體激動劑聯合治療，其對改善夜間癥狀的效應優于單藥吸入。

抗膽堿能藥物夜間哮喘在睡眠過程中往往伴有膽堿能神經張力的節律性明顯增強。而抗膽堿能藥物能通過與乙酰膽堿競爭M受體發揮抗膽堿能作用，使夜間哮喘得到有效控制。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要有短效的異丙托溴銨，每次吸入40～80微克，最高160微克，每日3～4次。長效的噻托溴銨作用時間可達24小時，對控制夜間哮喘更有效，且一天只需給藥一次，使用較簡單方便。

茶堿類藥物常用的茶堿緩釋劑型可明顯改善夜間哮喘癥狀，改善睡眠質量和清晨FEV1、夜間血氧飽和度，且較少出現副作用。按時相藥物給藥（根據不同時段服用藥物），可助力夜間茶堿濃度處于較高水平。長效制劑應在18時～19時給藥，使血藥峰濃度在凌晨3時～5時維持在較高水平，改善夜間哮喘。但選擇茶堿類藥物應注意個體化原則及和其他藥物的相互影響，使血藥濃度維持在5～15毫克/升的最佳范圍之內。