規律尿激酶聯合肝素封管對預防長期透析導管功能不良的影響*

鄭雅寧，陳 勇，葛 亮，黃喬木，劉娜利，譚紅金，方 瑜，饒少鋒，馬 勝

(咸寧市中心醫院/湖北科技學院第一附屬醫院肛腸，湖北 咸寧 437100)

終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)已在全世界范圍內呈現逐年增長趨勢，腎臟替代治療已被全世界所公認[1-3]。美國每年大約有11.5萬的ESRD患者進入血液凈化治療階段，作為全球排名第二新增ESRD患者的國家，我國每年約有9萬人開始進入血液凈化治療[4]。對于部分糖尿病血管欠佳、老年人心功能不全以及肥胖導致血管較深等的患者而言，自體動靜脈內瘺無法成為血液凈化通路的最佳選擇，對此，我們可選擇長期留置滌綸套導管作為長期血液凈化的通路。

然而，約有25%～50%的患者在長期導管置入后1年出現導管功能喪失的現象[5]。由于長期留置導管為體外置入管路，存在著一些不可避免的相關并發癥，例如導管相關感染(導管相關性血流感染和導管出口部位感染)、導管功能不良等，這些并發癥嚴重影響患者的生活質量，甚至威脅生命安全，如何通過改變透析封管液從而減少長期血液凈化導管并發癥，是本次實驗研究的主要目的。

1 資料與方法

1.1 入選納入及排除標準

入選標準：①規律使用右側頸內靜脈長期留置滌綸套導管進行血液凈化的患者；②設定每周透析次數為3次且4h/次；③納入患者1年內無改變腎臟替代治療模式計劃。排除標準：①已有活動性出血患者，如牙齦出血、消化道出血、腦出血、眼底出血等患者；②近3個月有出血病史患者；③女性患者已懷孕，或者月經量較多者；④重度貧血患者；⑤無法配合醫生進行規律隨訪患者。

1.2 一般資料

選取2020年1月在我院血液凈化中心規律使用長期透析導管病人50例，其中基礎疾病為糖尿病腎病28例，高血壓腎病14例，慢性腎小球腎炎6例，梗阻性腎病1例，ANCA相關性腎炎1例。按照隨機法分為2組，使用尿激酶聯合肝素封管的患者為尿激酶組，純肝素封管的患者為肝素組，設定觀察期12個月，每組各25例。尿激酶組男18例，女7例；平均年齡(58.28±8.36)歲。肝素組男16例，女9例；平均年齡(59.28±9.94)歲，兩組一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。

1.3 方法

留置導管方法：采用超聲直接引導下導絲導入法置入長期透析導管于右側頸內靜脈，均選取美國Covidien公司帶滌綸的雙腔導管，并在置入成功后通過抽吸動脈端與靜脈端測試導管流量，均行胸片檢查驗證導管尖端是否到達右心房。

封管方法：護士按照衛生標準洗手后進行透析導管封管。患者完成血液透析后，使用統一碘伏棉球對導管口進行局部消毒，隨后抽取20mL生理鹽水，采用脈沖式分別注入動脈端與靜脈端，以確保導管內無血液殘留。

在每周第一次透析結束后，尿激酶組：采用尿激酶10萬IU+肝素1.25萬IU(2mL)+2mL生理鹽水，充分混合均勻后分別按照動脈、靜脈導管端容量緩慢注入相對應劑量封管液；肝素組：采用肝素2.5萬IU(4mL)封管。

1.4 觀察指標

在進入觀察期第一次透析前檢測血紅蛋白(Hb)、肝功能(AST、ALT)、血小板計數(PLT)、凝血功能[凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、纖維蛋白原(Fg)、凝血酶時間(TT)]，在觀察期結束后(12個月后)第一次透析前再次檢測上述指標，并在觀察期每3個月第一次透析前檢測一次相關指標(檢測指標僅用于患者一般監測，不納入最終分析)，若有嚴重異常，立刻退出實驗，并予以相應治療。

觀察期間收集患者血液透析不良事件：出血(黏膜出血、鼻出血、導管隧道口出血、消化道出血等)、導管感染、導管功能不良(導管抽吸不暢等)。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 觀察期前后兩組血液相關指標比較

在整個觀察期內，隨機選取的50名患者均未出現嚴重不良反應，未有患者退出實驗。兩組患者在進入實驗之前，血液檢測相關指標并無統計學差異(P>0.05)，在觀察期結束后第一次血液透析前再次檢測兩組血液相關指標亦無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者觀察期前后血液相關指標比較

2.2 血液透析不良事件例數比較

在觀察期間收集患者血液透析不良事件，兩組出血(黏膜出血、鼻出血、導管隧道口出血、消化道出血等)例數相比較無統計學差異(P>0.05)，并且出血患者均未發生嚴重失血情況，予以對癥治療后均好轉；與肝素組相比，尿激酶組透析導管相關并發癥(導管感染、導管功能不良)發生例數顯著較低，有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 血液透析不良事件例數比較[n(%)]

3 討 論

血液透析通路的建立通常可分為：中心靜脈導管置入(頸內靜脈、鎖骨下靜脈、股靜脈、頸外靜脈)、自體動靜脈內瘺成型術、移植動靜脈內瘺成型術。對于自身血管條件欠佳、心肺功能不全無法耐受動靜脈內瘺分流的患者，長期留置滌綸套導管顯得尤為重要。然而，血液透析中長期隧道型導管的使用是導致透析患者發病和死亡的主要原因。長期透析導管使用的主要弊端為血栓形成、增加導管相關性血流感染以及降低透析劑量。如何減少長期血液凈化導管功能不良事件的發生成為每個血液凈化中心醫師所面對的難題。

本實驗觀察比較尿激酶聯合肝素封管與純肝素封管對使用長期留置導管透析患者全身并發癥和導管并發癥的發生情況，在觀察期間，兩組在全身并發癥(出血、凝血功能異常、肝功能異常)中并無差別，而在長期留置導管相關并發癥(導管感染、導管功能不良)中，尿激酶組較肝素組患者發生例數明顯較低。

就目前而言，導管感染和導管功能喪失或減退是長期留置導管在血液透析患者使用過程中最常見的并發癥，這與透析導管的使用壽命息息相關[6]。此外，血栓形成且導致導管功能喪失也是常見的并發癥之一，在所有長期隧道導管患者中約有一半以上的病例是由于該原因而拔出導管[7]。在過去的20多年里，許多可用于封管的抗凝藥物被開發出來，包括檸檬酸三鈉(TSC)、乙二胺四乙酸(EDTA)、亭扎肝素(tinzaparin)和尿激酶等[8]。肝素依舊是世界范圍內最常用的封管藥物，肝素可通過與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結合、干擾凝血酶作用等多個環節發揮抗凝作用。然而，作為最常見的血液透析封管藥物，肝素也存在其較為劣勢的一面，目前研究表明在長期留置導管末端(尤其是動脈端側孔)肝素封管液存在一定的內外濃度差值，隨著時間推移，導管內肝素抗凝作用逐漸減弱，并且最終消失[9]。此種情況易導致血細胞局部聚集，形成細菌短暫停留的培養基，當患者抵抗力下降，或者大量細菌遷移至此，造成導管感染[10-11]。也有研究表示，部分病原微生物可通過肝素或者其他粘多糖相互粘附，從而引起感染[12]。為了改善留置導管感染的發生率，可將具有抗菌活性的藥物與傳統的封管液結合使用[13]。

有研究表明，在使用長期留置滌綸套導管患者中均存在纖維蛋白鞘的形成[14]，而纖維蛋白鞘可逐漸導致導管血流欠佳、血栓形成，最終影響導管功能。尿激酶作為內源性纖溶酶原激活藥物，通常在臨床上用于治療纖維蛋白鞘[15]，尿激酶除了可以通過作用纖溶酶原發揮溶栓作用[16]，還可以通過提高血管內二磷酸腺苷(ADP)酶的活性預防血栓的形成[17]。肝素和尿激酶這兩種藥物在長期留置滌綸套導管封管中發揮各自的作用，尿激酶可以減少血塊的大小，肝素能減少血塊的生長。此外，尿激酶半衰期較短，降低了透析后出血的風險[18]，而兩者聯合使用既可以減少導管相關并發癥，又不會增加全身不良反應，這對使用長期留置滌綸套導管的患者而言無疑是封管方法的優選之一。

然而，對于肝素聯合尿激酶聯合封管的最佳濃度，以及最優封管次數，仍需要進一步的研究，有體外試驗表明肝素濃度不宜過高，過高的肝素濃度易刺激形成葡萄球菌生物膜[11]，但仍未提供最優的較低肝素濃度。有臨床試驗[19]在患者每周3次透析后均使用肝素聯合尿激酶封管，雖然觀察中患者無明顯全身并發癥，且能夠較好地預防導管相關并發癥的發生，但無疑與每周1次肝素聯合尿激酶封管相比會增加患者經濟負擔，此外，尿激酶聯合肝素封管在隧道型導管中的長期使用也需要進一步的研究。在血液透析期間有高凝狀態的患者中使用尿激酶可以減少肝素的使用劑量，而不會增加副作用的發生率；肝素通過聯合尿激酶減少自身劑量似乎可以降低透析后出血的風險，同時也能夠降低血液透析費用[18]。

綜上所述，定期尿激酶聯合肝素封管能夠較好預防長期透析導管感染，減少血液透析不良事件，為透析患者延長導管使用壽命提供方法。