一例支架內血栓形成的系統性紅斑狼瘡患者行冠狀動脈旁路移植術的抗栓策略

汪夢園，李 智，楊 帆，王鵬飛，錢 皎

(1.海軍軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200433；2.鄭州市第二人民醫院藥學部，鄭州 450000；3.連云港市第一人民醫院藥學部，江蘇連云港 222061；4.海軍軍醫大學長海醫院心血管外科，上海 200433)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種系統性自身免疫性疾病，以全身多系統多器官受累、體內存在大量自身抗體為主要臨床特征。SLE患者發生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險是正常人群的5～6倍[1]，同時出血風險極高[2]。冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)是治療冠心病的主要方法，抗血小板治療是CABG圍術期最重要的抗栓治療藥物之一。此類患者抗栓策略的制訂較為棘手，有關SLE合并冠心病患者CABG治療國內報道極少，本文通過介紹對1例支架內血栓形成的SLE患者行CABG術抗栓治療的藥學監護，探討臨床藥師針對此類患者的工作切入點，為優化該類患者的藥物治療效果和臨床藥學服務提供參考。

1 病例資料

患者，女，68歲，身高151 cm，體重43 kg。以“胸悶氣喘復現，加重1周”為主訴入院?；颊?年前無明顯誘因下出現活動后胸悶氣喘，于3個月前突發急性非ST段抬高型心肌梗死KillipⅡ級，于當地醫院行急診冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術，在右冠狀動脈放置藥物洗脫支架2枚，后患者胸悶胸痛癥狀緩解，予以出院。近期患者胸悶氣喘復現，加重1周，發病以來，患者精神狀態、體力情況、食欲食量、睡眠情況均良好，體重無明顯變化?；颊哂?020-11-10入住海軍軍醫大學長海醫院心血管外科。體溫36 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓117/70 mm Hg，實驗室檢查：白細胞計數7.69×109/L，血小板計數156×109/L，尿白細胞數75個/μl，肌鈣蛋白0.081 ng/ml，腦鈉肽577.86 pg/ml，空腹血糖10.6 mmol/L，其余無異常。心電圖檢查：竇性心律，Q波異常，ST-T改變。心臟彩超：PCI術后2個月，二尖瓣輕度關閉不全；心臟各房室腔大小基本正常；左心室收縮功能正常；心包腔少量積液。冠狀動脈造影：左冠狀動脈主干未見明顯狹窄，前降支中段長病變伴重度鈣化，最狹窄處85%，對角支開口狹窄90%，回旋支中段次全閉塞，右冠狀動脈近段支架通暢，左室后支支架閉塞，后降支未見明顯狹窄?；颊呒韧邢到y性紅斑狼瘡、高血壓、糖尿病、腦梗死，規律服用潑尼松片、氨氯地平片和二甲雙胍片，血壓控制尚可，血糖控制不佳。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后，心功能Ⅳ級；高血壓?、蚣?極高危)；2型糖尿??；系統性紅斑狼瘡；腦梗死?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸

2 分 析

2.1 支架內血栓形成的影響因素 SLE患者的動脈粥樣硬化患病率增加，可能與疾病持續時間較長、損傷指數評分較高和免疫治療強度不夠相關，因此，慢性炎癥是SLE患者動脈粥樣硬化加速的原因。常用治療藥物糖皮質激素也可促進動脈粥樣硬化，同時導致出血傾向[3]。SLE與急性心肌梗死后較高的死亡率和住院率顯著相關[4]。SLE患者PCI術后出血風險增加，可能因血小板減少或血小板功能障礙引起[5]。

2.2 術前抗血小板藥物的處理 對于擬行CABG的患者，應在術前給予阿司匹林100 mg，原則上術前不必停用阿司匹林；出血和缺血風險均較高時，可于術前5 d停用P2Y12受體拮抗劑，用靜脈GPⅡb/Ⅲa抑制劑作為過渡治療，直至術前4 h停藥。不建議應用低分子肝素或普通肝素作為橋接治療。有證據表明，可在術前3 d內停用替格瑞洛[6]。一項在15個歐洲心臟外科中心進行的前瞻性、多中心注冊研究共納入行CABG的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者2482例，比較術前應用替格瑞洛(聯合或不聯合阿司匹林)與阿司匹林單藥治療的效果。結果表明，術前使用替格瑞洛者輸血的發生率較高(13.5%vs6.0%，P=0.009)，術前停用>2 d不會增加額外的出血風險[7]。臨床藥師評估該患者TIMI評分5分，GRACE評分155分，CRUSADE評分50分，PRECISE-DAPT評分37分，缺血和出血風險均較高，臨床藥師結合患者冠狀動脈進展情況，考慮抗血小板強度不足，建議臨床醫師在術前停服替格瑞洛不應多于5 d，用靜脈GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑作為過渡治療，臨床醫師考慮到出血風險未采納。

2.3 術后抗血小板藥物的使用 阿司匹林是CABG術后二級預防首選的抗血小板藥物。術后6～24 h內恢復阿司匹林治療以保證靜脈旁路通暢，ACS或植入支架后的患者接受CABG術后立即重啟阿司匹林聯合P2Y12抑制劑雙聯抗血小板治療至最近一次ACS事件后12個月。相關指南建議對于ACS患者，P2Y12抑制劑替格瑞洛優于氯吡格雷，在TRITON-TIMI 38和PLATO試驗的CABG亞組中，普拉格雷或替格瑞洛聯合阿司匹林與氯吡格雷聯合阿司匹林相比，在預防致命性缺血事件方面更有效；安全性方面，普拉格雷聯合阿司匹林的主要出血風險更高，替格瑞洛聯合阿司匹林的主要出血風險與氯吡格雷聯合阿司匹林無差異[8-9]。一項國內多中心、隨機對照、開放標簽臨床試驗表明，與阿司匹林或替格瑞洛單獨抗血小板治療相比，阿司匹林聯合替格瑞洛更有利于保持CABG術后1年移植靜脈的通暢率，且沒有出現重大出血導致死亡或停用抗血小板藥物的情況，但小出血的風險更高[10]。該患者術后24 h內重啟阿司匹林治療，重啟時機合理。臨床藥師建議阿司匹林聯合替格瑞洛雙聯抗血小板治療至術后12個月。

3 討 論

該患者因ACS行PCI術后3個月發生支架內血栓，抗血小板治療強度不足是重要原因之一。支架內血栓發生風險隨著術后時間延長而下降，支架植入術后1個月支架內血栓風險最高，6個月時仍然很高危，隨后開始下降[11]。彭文星等[12]研究表明，ACS患者接受替格瑞洛和阿司匹林雙聯抗血小板治療發生出血事件風險較高，但多為小出血，大部分無需停藥或治療。根據出血學術研究會的出血定義，該患者的出血類型為1型，為出血低危，不建議停用抗血小板藥物。TWILIGHT研究表明，在接受PCI治療后完成3個月雙聯抗血小板治療的高?；颊咧校娓袢鹇鍐嗡幹委煹呐R床相關出血發生率低于替格瑞洛加阿司匹林(4.0%vs7.1%,HR 0.56,[95%CI 0.45～0.68],P<0.001)，且全因死亡、心肌梗死或卒中風險不高于替格瑞洛(3.9%vs3.9%,HR 0.99,[95%CI 0.78～1.25],P<0.001)[13]。相反，GLOBAL LEADERS試驗結果顯示，與傳統的雙聯抗血小板治療比較，1個月的雙聯抗血小板治療后再加23個月的替格瑞洛單藥治療死亡率和致死性心肌梗死發生率無顯著差異(4.37%vs3.81%,OR 0.87,[95%CI 0.75～1.01],P=0.073)，主要出血發生率無顯著差異(2.12%vs2.04%,OR 0.97 [95%CI 0.78～1.20],P=0.77)[14]。研究結果不同可能與研究設計、納入和排除標準及試驗方案不同有關。

此外，阿托伐他汀主要通過CYP3A4代謝，對替格瑞洛有中等程度的抑制作用，干擾替格瑞洛的代謝，從而影響替格瑞洛抗血小板效應[15]。瑞舒伐他汀主要通過CYP2C9代謝，對替格瑞洛抗血小板作用影響較弱。臨床藥師建議將阿托伐他汀調整為瑞舒伐他汀，醫師采納。

SLE合并冠狀動脈疾病患者血栓和出血風險同時存在，給臨床抗栓治療決策帶來極大挑戰。臨床藥師參與該患者行CABG術的治療過程，在充分掌握常用抗血小板藥物的藥效學和藥動學的基礎上，通過查閱相關指南及循證醫學證據，并全面評估患者血栓和出血風險，分析各種抗血小板治療方案的療效和安全性，深入臨床協助臨床醫師制訂適合該患者的個體化抗血小板治療方案，從而更有效地改善這類雙重高?；颊叩念A后，使臨床獲益最大化。