臨床藥師對一例感染甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌的天皰瘡患者的用藥分析

孫樂樂，劉 萍，曹 原，王 雪

(山東省淄博市中心醫院臨床藥學科，山東淄博 255036)

天皰瘡是一種以棘層松解為特征、可威脅生命的水皰性疾病，患者可出現黏膜糜爛和/或皮膚的松弛性大皰、糜爛或膿皰[1]，這種表皮屏障的破壞可能會導致蛋白質丟失、體液電解質失衡，以及局部和全身感染風險增加。金黃色葡萄球菌是體表常見致病菌，其中甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)由于可選治療方案多，相較于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，相關研究少，最佳治療方案易被臨床忽視。本文對1例感染MSSA的天皰瘡患者的藥物治療進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，52歲，因“周身紅斑水皰1年，雙眼分泌物增多，睜眼困難10 d”入院，院外診斷為天皰瘡，予甲潑尼龍、環磷酰胺口服，鹵米松軟膏、中草藥外用等間斷治療，患者近3個月自行停藥，皮損增多至全身，頭面部及軀干見大面積表面剝脫，背部剝脫面干燥，可見厚痂，胸腹部及頭面部糜爛面滲液明顯，部分有黃色分泌物。雙眼瞼腫脹，見較多黃色分泌物。口腔未見明顯受累。患者自發病以來，精神一般，飲食欠佳，睡眠一般。否認食物、藥物過敏史。入院檢查示：體溫39.2 ℃；白細胞計數(WBC)5.03×109/L，中性粒細胞占比(N)0.886，C-反應蛋白(CRP)138.24 mg/L；紅細胞沉降率(ESR)26 mm/h。入院診斷為天皰瘡、皮膚感染。患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸T：體溫；WBC：白細胞計數；N：中性粒細胞占比；CRP：C-反應蛋白；ESR：紅細胞沉降率；AST：天冬氨酸轉氨酶；ALT：丙氨酸轉氨酶；Hb：血紅蛋白

2 討 論

2.1 血流MSSA感染的治療藥物選擇 MSSA感染，尤其是血流感染，是一種嚴重的金黃色葡萄球菌感染，其死亡率在15%～30%，與醫院獲得性感染相比，社區獲得性MSSA血流感染患者更容易并發感染性心內膜炎，并在30 d內死亡。因此，選擇合適的治療方案對于改善患者的預后至關重要。

由于MRSA的可用治療藥物少，治療難度大，因此獲得的關注也更多。萬古霉素用于MRSA治療的經驗也常被用于治療MSSA。但其實MRSA在耐藥基因發生突變的同時，其產溶血素基因也發生了改變，使其致病物質溶血素毒力減弱[2]。MSSA感染時，由于其毒力更強，應選擇對葡萄球菌殺滅作用更強的治療方案。《熱病》等常用參考書對MSSA治療的推薦為：首選苯唑西林/奈夫西林，次選注射用第一代頭孢菌素、萬古霉素、替考拉寧、克林霉素、頭孢洛林，其他有效藥物為厄他培南、亞胺培南、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氟喹諾酮類、哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、達托霉素、特拉萬星[3]。萬古霉素不是首選藥物。出于多種原因，在經驗性用藥、甚至明確為MSSA感染的危重患者，臨床醫師更傾向于選擇萬古霉素。臨床藥師作為治療團隊的一員，有必要追本溯源，為臨床合理用藥提供可信的臨床證據。

患者入院即給予左氧氟沙星抗感染治療，體溫、N及CRP均有下降趨勢，說明抗感染治療有效。血培養及皮膚分泌物培養均提示為MSSA，雖然左氧氟沙星對MSSA也有治療作用，但并非最佳治療方案。

2.2 頭孢唑林在治療MSSA中的地位 前已述及，MSSA感染的治療首選苯唑西林/奈夫西林，次選注射用第一代頭孢菌素、萬古霉素等。頭孢唑林與抗葡萄球菌青霉素究竟孰優孰劣，目前尚缺乏大樣本前瞻性隨機對照試驗，回顧性研究中，不良事件等重要信息的統計依賴于臨床醫師對病例的書寫，存在一定偏倚。然而，苯唑西林/奈夫西林平時用量較少，不少醫院并未將該藥納入采購目錄，但第一代頭孢菌素由于可用于預防手術切口感染，絕大部分醫院常備。

近期有回顧性分析發現，頭孢唑林治療細菌接種量較高的MSSA感染(如感染性心內膜炎)的療效不劣于奈夫西林[4]。由于奈夫西林蛋白結合率>90%，治療菌血癥時需要12 g/d，即2 g，q4 h給藥，而頭孢唑林用藥依從性更好、腎毒性及過敏反應的發生率更低，因此，實際應用中頭孢唑林更容易被選用。體外試驗發現，由于β-內酰胺酶特別是A型BlaZ的濃度增加，頭孢唑林存在明顯的接種效應(inoculum effect)[4]和較高的復發率，嚴重感染時臨床醫師更傾向于選擇奈夫西林，這可能也是指南將頭孢唑林作為次選方案推薦的原因。但究竟哪種治療方案最優，尚未達成共識，也因此引發了國內外學者的廣泛關注。

與萬古霉素相比，第一代頭孢菌素對MSSA菌血癥的治療效果有明顯優勢。CHAN等[5]的一項研究表明，與萬古霉素相比，使用頭孢唑林的MSSA菌血癥患者住院或死亡的風險降低38%。SCHWEIZER等[6]在一項回顧性隊列研究中，以30 d住院死亡率為判斷標準，比較了萬古霉素與β-內酰胺類抗生素奈夫西林和頭孢唑林在MSSA菌血癥患者中的有效性。與萬古霉素相比，接受奈夫西林或頭孢唑林治療對死亡率具有保護作用，即使萬古霉素組在培養結果確定為MSSA后改變治療方法也是如此。WONG等[7]的研究發現，與萬古霉素相比，經驗性使用β-內酰胺類藥物可以更早地治愈菌血癥。

綜上所述，臨床藥師建議根據藥敏結果，將左氧氟沙星0.6 g，ivgtt，qd更改為頭孢唑林1 g，ivgtt，q8 h，醫師采納。

2.3 頭孢唑林用于MSSA治療無效的原因分析 患者應用頭孢唑林前2 d，體溫逐步下降，第3天體溫復升，考慮MSSA感染并未完全控制，進一步查閱有關文獻分析原因。頭孢唑林的群體藥動學研究顯示，當最小抑菌濃度(MIC)為2 mg/L時，2 g，q8 h的給藥方案，t>MIC超過50%的達標率為91%，而1 g，q8 h的給藥方案僅為71%[8]。考慮目前頭孢唑林治療效果差可能與給藥劑量較小有關。另外，研究發現約20%的金黃色葡萄球菌分離物表達β-內酰胺酶，它們優先水解頭孢唑林，導致細菌接種物水平較高時，頭孢唑林的MIC更高。但若能充分利用PK/PD理論，足量應用頭孢唑林(8 g/d)時，臨床治療效果可能不受接種效應的影響[8]。頭孢唑林的接種效應成為影響其臨床療效的關鍵，但很少有資料提出如何將接種效應應用到臨床實踐中，目前也沒有有效的檢測手段。韓國的一項前瞻性多中心隊列研究或可作為參考，研究中將高細菌接種量定義為5×107CFU/ml，標準細菌接種量為5×105CFU/ml，結果高接種量組頭孢唑林的MIC上升至16 μg/ml[9]。

雖然該患者的藥敏結果中未提及菌落計數，但培養出的金黃色葡萄球菌對絕大多數抗菌藥物均敏感，可適當增加頭孢唑林劑量為2 g,ivgtt,q8 h，9 d后體溫逐步控制在37.3 ℃以下，且患者出院3個月，臨床藥師隨訪未出現感染復發。

3 小 結

MSSA血流感染由于其毒力強，致死率高且容易并發感染性心內膜炎等嚴重并發癥，應選擇對葡萄球菌殺滅作用更強的治療方案。頭孢唑林作為第一代頭孢菌素，可用于MSSA感染的治療，其療效不劣于奈夫西林，優于萬古霉素，且藥物易得，用藥依從性更好、腎毒性及過敏反應的發生率更低，但需注意頭孢唑林具有接種效應，用藥時需明確病原菌的載量及MIC值，建議選用2 g，q8 h的治療方案，以達到更好的治療效果。

本次治療雖成功控制患者感染，但尚存在一定的不足。金黃色葡萄球菌血流感染治療的療程一般為4～6周，非復雜性金黃色葡萄球菌血流感染的療程為血培養轉陰后至少14 d[10]。該患者明確MSSA感染后，未行超聲心動圖及再次體格檢查，以排除感染性心內膜炎等轉移性感染；治療過程中未復查血培養，無法明確預測用藥療程，這在臨床類似病例的治療中應予以關注。