陳 磊，張蘭玲，俞登榮，朱曉俊，夏云霞，萬 偉*

(1.海軍軍醫大學長海醫院藥學部，上海 200433；2.海軍軍醫大學長海醫院風濕免疫科，上海 200433)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以局部和全身骨丟失為特征的慢性炎癥性疾病[1]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨微結構破壞和骨強度下降導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松性骨折是OP的嚴重并發癥，尤其是髖部骨折，常見于75歲以上老年人群，1年內病死率達20%，且50%以上患者留有后遺癥[2-3]。骨質疏松也是RA的重要并發癥。RA患者骨脆性是全身炎癥、循環自身抗體以及促炎細胞因子等綜合作用對骨骼產生破壞的結果。同時，RA常采用糖皮質激素治療，這也是導致OP的重要因素之一[4]。本研究通過隨訪應用唑來膦酸鈉超過3次以上的患者，進一步評價唑來膦酸鈉對RA繼發性OP患者骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨代謝標志物的影響，探討唑來膦酸鈉的療效和安全性，為RA繼發性OP的臨床治療提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象和方法 選取2010年5月至2015年12月在海軍軍醫大學長海醫院風濕免疫科住院的124例RA繼發性OP患者為治療組，年齡52～80歲(中位年齡67歲)，平均病程97個月。采用唑來膦酸鈉治療3次結束后對治療組患者進行骨折風險評估，對治療組中79例高風險患者采用唑來膦酸鈉延續治療，其中使用時間最長的已達7次。RA診斷符合1984年美國風濕病學會(American Rheumatism Association，ACR)的診斷標準。治療組所有患者均達到疾病緩解，即RA病情活動度評分(28-Joint Disease Activity Score，DAS 28)均<2.6，且使用糖皮質激素治療劑量較低(糖皮質激素劑量≤7.5 mg/d)。OP診斷參照世界衛生組織(WHO)的標準，以BMD檢測以及雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry,DXA)為依據，T值(腰椎1-4)≤-2.5診斷為OP。患者均排除嚴重的肝、腎、心臟等疾病，所有使用唑來膦酸鈉的患者均簽訂知情同意書，所有病例均沒有因其他疾病或原因中斷治療。

治療組患者均使用唑來膦酸鈉(商品名 密固達，諾華公司生產，規格5 mg/100 ml)5 mg，每12個月1次，ivgtt治療，同時服用醋酸鈣0.6 g,qd,po聯合骨化三醇0.25 μg,qd,po。對照組選取服用鈣劑和骨化三醇的RA合并骨量減少的患者，定期行BMD檢查。觀察期間不使用降鈣素、雌激素、鎮靜劑及其他解熱鎮痛抗炎藥等可能影響骨代謝的藥物，鈣劑和骨化三醇持續口服至2015年12月。

1.2 BMD的測定及骨代謝標志物檢測 采用美國通用電氣醫療系統生產的MI 53717雙能X線骨密度測量儀測定BMD值。測定部位：腰椎1-4(L1-4)正位。因患者入選時間跨度較長，且患者隨訪期間由于依從性以及外院復查股骨頸部位BMD數值缺失，因此無法統計股骨前段BMD的檢測數值，故在回顧性總結時無法評價每組股骨前段BMD的情況。測定患者使用唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年及3年以后的腰椎BMD。入組患者均已行腰椎正、側位片及髖部X線片排除相關退行性改變。

骨代謝標志物N端中段骨鈣素(N-MID)和β-膠原降解產物(β-CTX)的檢測采用羅氏公司生產的試劑盒，均為化學發光法測定。檢測符合條件患者的骨代謝標志物4項：N-MID、β-CTX、Ⅰ型前膠原氨基端原肽(PINP)、25羥基維生素D，均為早晨空腹血液標本，所有樣本送本院實驗診斷科檢測分析。

2 結 果

2.1 兩組治療后腰椎BMD比較 治療組患者于唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年隨訪測定腰椎L1-4BMD，對照組同時間點測定，結果見表1。治療1年、2年、3年后治療組腰椎BMD顯著高于對照組(P<0.05)。治療組治療后較治療前腰椎BMD顯著升高(P<0.05)，但多重比較分析結果表明長期治療(2年以上)對患者BMD的提高較上一治療年度無統計學差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療后骨代謝標志物的變化 治療組和對照組治療前后骨代謝標志物的隨訪數值見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝標志物的變化Table 2 Changes of bone metabolism markers before and after treatment in the two groups of patients

表1 唑來磷酸鈉治療后兩組患者腰椎BMD的比較Table 1 Comparison of BMD values of lumbar vertebra between the two groups of patients after treatment with zoledronic acid sodium

兩組在治療后每一年分別與治療前比較，25羥基維生素D均較治療前顯著升高，β-CTX顯著下降(P<0.05)。治療組中，隨著治療時間的推移，25羥基維生素D較前顯著升高(P<0.05)，β-CTX和N-MID顯著下降(P<0.05)。

2.3 藥品不良反應發生情況 截止至末次隨訪時，治療組采用唑來膦酸治療3年以上的患者均未發生脆性骨折。治療組患者在第一次使用唑來膦酸鈉后均出現發熱、全身肌肉、關節酸痛的藥品不良反應，在及時對癥處理后好轉。

3 討 論

OP是RA最常見的并發癥之一，可導致嚴重的后果，不僅與脆性骨折有關，還與局部骨質丟失有關[1]。RA中炎癥主要由細胞因子分泌增加所驅動，以白介素6(IL-6)為主的細胞因子不僅直接和間接激活破骨細胞，而且阻止成骨細胞分化，從而導致骨質流失和OP發生。此外，炎癥釋放的蛋白酶也易導致OP，這些酶可直接降解骨組織，加速骨破壞[5]。在RA患者中，使用DXA進行篩查、診斷以及定期OP監測是可行和有效的，一旦發現骨量減少或骨質疏松，必須在RA病程中對合并OP風險進行系統性評估，包括骨轉換標志物檢測、骨折風險評估計算等。其中DXA監測在臨床上最為常用，腰椎和髖部是評估OP的典型部位。OP是一種以骨量低下，骨微結構破壞，骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病，其發病率在我國老年人群中已有日漸攀升之勢[6]。骨質疏松的嚴重后果是發生脆性骨折，即在受到輕微創傷或日常活動中可發生的骨折。骨質疏松性骨折的常見部位是脊椎、髖部和前臂遠端[7]。骨質疏松性骨折的危害很大，會導致病殘率和病死率的增加，需要投入巨大的人力和物力，治療費用昂貴，造成沉重的經濟負擔。因此，緩解或消除骨痛，提高BMD，降低骨折風險是治療OP的目標。

唑來膦酸鈉屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過抑制破骨細胞來抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性地作用于骨骼。唑來膦酸鈉主要用于治療各種高鈣血癥、老年性及絕經后OP等，可以降低絕經后骨質疏松性骨折[8]，還可用于治療Paget’s病和多發性骨髓瘤，以及前列腺癌患者因雄激素缺乏導致的骨丟失、多種腫瘤導致的溶骨性骨轉移等。作為第三代雙膦酸鹽藥物，唑來膦酸鈉治療OP的療效及安全性也備受關注[9]。臨床研究顯示，在患有OP的絕經后婦女中，與安慰劑比較，唑來膦酸注射液可以使椎體骨折的風險降低70%，髖部骨折的風險降低41%，非椎體骨折的風險降低25%[3]。

本研究中RA繼發性OP患者使用唑來膦酸鈉治療3次以上，對提高腰椎BMD的療效顯著。同時也能抑制骨破壞，降低骨代謝轉換。但隨著使用唑來膦酸鈉年限越久，提高腰椎BMD的程度越小，尤其在使用唑來膦酸鈉3次以上的患者。本研究也有不足之處，作者能夠選擇到的有效病例數量有限，且由于部分隨訪患者數據的丟失，未對髖部BMD數據進行統計分析，這在今后的相關研究中應予以完善。