丹參滴丸降低大鼠急性心肌梗死早期心肌易損性

李 莉，何華瓊

(湖北醫藥學院基礎醫學院機能實驗室，湖北 十堰 442000)

急性心肌梗死(AMI)缺血心肌早期存在不應期縮短、靜息電位降低和易損期延長，嚴重者常迅速引起心力衰竭[1-2]。除早期再灌注后氧自由基生成過多及心肌氧化應激造成心肌缺血及再灌注損傷外，鈣通道不正常的離子內流也是造成心室肌易損性的重要原因[3-4]。目前對丹參及丹參制劑的研究已較多，其中丹參滴丸已被廣泛用于防治冠心病、心絞痛和心肌梗死，但其對引起心室肌的易損性及心力衰竭的電生理改變，尤其對早期缺血和再灌注心室肌有效不應期(ERP)及心室易損期(VVP)的影響，以及其對AMI心功能改變的影響如何缺少系統研究。本實驗的創新點在于觀察鈣通道的電生理改變與心室肌易損性的相互關系，探討丹參滴丸對AMI模型大鼠離體心臟心肌易損性的電生理機制。

1 材料與方法

1.1動物造模及分組 SD大鼠60只，體重(180±10)g，雌雄不拘，實驗動物由武漢金塘鑫養殖科技有限公司提供，許可證號：SCXK(鄂)2014-0015。實驗前采用隨機、對照、盲法原則將60只大鼠分為對照組、模型組、維拉帕米組、丹參滴丸組(A組)和維拉帕米+丹參滴丸組(B組，先給予維拉帕米再給予丹參滴丸)，丹參滴丸+維拉帕米組(C組，先給予丹參滴丸再給予維拉帕米)，每組10只。除對照組外，其他4組均用垂體后葉素(15 U/kg)于尾靜脈注射建立大鼠AMI模型[5]。以心電圖(Ⅱ導聯)T波高聳或倒置、少量Q波及ST段抬高及為大鼠AMI成功標準。本實驗所有造模動物在注射垂體后葉素均符合上述入選標準[6]。

1.2藥品與設備 丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司，批號：101Z19105)、鹽酸維拉帕米片(廣東華南藥業集團有限公司，批號：180734、H18304和180437)；原子吸收光譜儀(北京朝陽華洋分析儀器有限公司是研制開發生產光譜分析儀器)、泰盟BL-420F生物機能實驗系統/生物信號采集與分析系統/多道生理記錄儀(成都泰盟軟件有限公司)。

1.3檢測指標及方法 采用原子吸收光譜法檢測心肌組織間液中Ca2+濃度；用BL-420F生物信號采集記錄系統記錄程序性電刺激誘發的有效不應期(ERP)、心室易損期(VVP)時程、心室顫動閾值(VFT)，并統計心室顫動(VF)發生率。

2 結 果

模型組VVP時程延長、VF發生率升高，而ERP時程縮短、VFT和Ca2+降低，與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。維拉帕米組VVP時程縮短、VF發生率均明顯降低，ERP時程延長、VFT和Ca2+升高，與模型組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。A、B、C組VVP時程縮短、VF發生率明顯降低，ERP時程延長、VFT和Ca2+升高，與模型組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。但B、C組Ca2+、VFT 和VF與A組和維拉帕米組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。B組和C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 丹參滴丸對大鼠心室 VVP、ERP時程和VFT 、Ca2+、VF的影響

3 討 論

VVP是指心室相對不應期開始之初這一短暫時期，此時整個心室肌的興奮不一致，心室肌細胞群之間的興奮性處于離散狀態，當有其他興奮傳來或受到一定強度的期外刺激時易發生單向阻滯和傳導延緩而形成折返[7]。在AMI狀態下，心肌嚴重缺血，這會造靜息電位降低及不應期縮短，從而導致心室肌細胞群興奮性和不應期離散度增大，使VVP時程延長[8]。研究證實，再灌注后VFT降低，故再灌注時心肌的VF發生率增高[9]。缺血和再灌注后快Na+通道開放降低，因此Na+內流減少，另外，缺血缺氧也會所致心肌能量代謝障礙(胞內ATP減少)，鉀通道激活導致K+大量外流，以及缺氧所致氧自由基產生的脂質過氧化反應損傷了細胞膜，細胞內鈣超載等均會引起心律失常[10-11]。因此，阻止Ca2+內流預防鈣超載，提高VFT、縮短VVP或(和)延長ERP等均可減少異位興奮或期外刺激引起心律失常的機會，從而降低缺血再灌注心肌VF的發生。本實驗結果表明，丹參滴丸與維拉帕米相似，可拮抗AMI心肌的VVP延長和ERP縮短的現象，這種作用對于降低AMI早期心肌的易損性和減少VF的發生率具有重要意義。

丹參滴丸由丹參、三七和冰片組成。其中，丹參為君藥，主要有效藥理成分有總丹參酮、丹參酚酸B、丹參酮ⅡA及丹參酚酸類合成劑等[12-13]。因其“味辛性涼，活血通經，涼血消癰，治心肌腹痛”，常用于心腦血管、抗腫瘤化療的聯合用藥[14]。三七為臣藥，屬五加科人參屬植物，其味甘、微苦，性溫，歸肝、胃、心、小腸經。皂苷類為三七的主要藥理活性成分，具有散瘀、止血、止痛、消腫、強壯、補虛等功效，主治外傷出血、跌打腫痛、衄血、咯血等，近年來常用于治療冠心病、抗心絞痛等[15-16]。冰片為佐藥，具有清熱止痛、開竅醒神之功效，方中主要作用為引導其他藥物進入靶點，促進藥物在靶點發揮藥效的作用。分析認為，AMI為實癥，AMI?？蓪е禄颊咝牧λソ叨劳?。丹參滴丸除直接擴張冠狀動脈、增加缺血心肌組織血液流量外，還可能通過阻止Ca2+內流預防鈣超載而改善AMI后心力衰竭心功能。由此推測，丹參滴丸降低AMI心肌的易損性與其選擇性鈣通道阻滯有關。

本實驗除設置有對照組、模型組外，還設置有選擇性鈣通道阻滯維拉帕米組、丹參滴丸組(A組)、維拉帕米+丹參滴丸組(B組)，丹參滴丸+維拉帕米組(C組)。目的是觀察維拉帕米、丹參滴丸及不同給藥順序對鈣通道中Ca2+濃度的影響。結果發現，丹參滴丸也具有與維拉帕米相類似的鈣拮抗作用，且兩者同時灌流AMI心臟時作用增強，如B組和C組的Ca2+濃度明顯高于A組和維拉帕米組，且這種增強效應與給藥順序無關。另外，B組和C組對VFT和VF的作用較A組和維拉帕米組更加明顯，提示丹參滴丸和維拉帕米兩藥同時灌流可提高AMI心臟VFT，這對減少AMI患者VF的發生、降低AMI早期心肌易損性具有重要意義。