全面觸發工具在住院患者藥品不良事件監測中的應用評估

顧 艷，魯 毅，劉 朵，高 妍，彭曉曄，肖定洪，錢 芳△

(1.上海市嘉定區中醫醫院，上海 201800；2.上海市嘉定區精神衛生中心，上海 201806)

藥品不良事件(ADE)是指藥物治療過程中所發生的任何不幸的醫療衛生事件，此事件不一定與藥物治療有因果關系[1]，其包括藥品不良反應(ADR)和用藥錯誤。全面觸發工具(GTT)是美國健康促進研究所(IHI)于2003年推出的醫療相關ADE主動監測工具，2009年修訂[2]。GTT在審查病歷的基礎上引入“觸發器”和“觸發信號”的概念。觸發器，即監測不良事件線索，能有目的地定位ADE相關內容，提高病歷審查效率和準確性[3]。自愿呈報系統是目前ADE監測的重要手段，研究表明應用GTT的檢出率較其高10～30倍[4]。本研究采用ADE的觸發工具，對本院2018年的出院患者病歷進行回顧性分析，以探討該方法在ADE監測中的作用。

1 資料與方法

1.1病歷來源 調取本院信息系統中2018年1月1日至12月31日的出院患者病歷總計8 147份，根據入選標準確定合格病歷6 289份，運用Minitab 17軟件隨機抽取350份病歷進行回顧性分析。病歷納入標準：(1)住院時間>1 d;(2)患者年齡≥18周歲，2項標準必須同時符合。排除標準：精神疾病患者，該類患者由于認知功能問題，通常會難以準確地表達ADE相關的傷害信息。

1.2觸發器設計 以IHI 2009年的GTT中的用藥模塊[5]為模板，查閱國內相關文獻的研究結果[6-8]，以及結合本院的疾病及用藥情況，共篩選出24項觸發器納入本次研究。見表1。

表1 ADE觸發工具研究中的24項觸發器及其釋義

續表1 ADE觸發工具研究中的24項觸發器及其釋義

1.3ADE判定及分級

1.3.1病歷審查 3名臨床藥師為初級審查員，負責審查病史中首頁診斷、實驗室指標、用藥記錄及病程錄中觸發器陽性的發生情況，并詳細記錄，如無觸發器陽性但確定有ADE發生也進行記錄。1名主治醫師為高級審查員，負責對可疑ADE進行確認，并對事件進行分級。

1.3.2ADE判定 參照Karch與Lasagna評定法評價ADE與藥物關聯性[9]，分為“肯定”和“可能”2級。關聯性判定標準：(1)可疑藥物引起；(2)不良事件為已知ADR類型或用藥錯誤類型；(3)停藥后ADE得以控制；(4)不良事件無關于其他治療或病程；(5)不良反應在再次用藥時出現。上述現象全部符合為肯定相關，除最后一條外全部符合為可能相關。

1.3.3ADE分類 根據美國國家用藥差錯報告及預防協調委員會(NCCMERP)用藥錯誤分級系統[10]，將ADE分為E～I級。其中，E級：短暫性傷害，需要采取措施；F級：中度傷害，可導致住院或延長住院；G級：永久性傷害；H級：特別嚴重傷害，需要持續醫學生命支持；I級：死亡。

1.4數據處理 使用Excel2010軟件進行數據錄入匯總，計算每項觸發器的陽性預測值(PPV)，即觸發器全部陽性例次中真正確定為ADE例次所占比例。采用SPSS20.0軟件進行統計分析，自愿上報率與觸發器檢出率比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1觸發器檢出情況 研究納入的350份病歷(男183例，女167例)，患者平均年齡為(57.19±16.49)歲，平均住院時間為(11.17±7.32)d。發生ADE者47例(男24例，女23例)，見表2。

表2 患者基本信息

350例患者中檢測出觸發器陽性者130例，占37.14%。24項觸發器中發生陽性觸發18項，共計檢出202例次。檢出率排名前3位依次為：13號“粒細胞計數<2×109L-1”(18.81%)，21號“使用止吐藥甲氧氯普胺、昂丹司瓊”(16.34%)，15號“使用維生素K”(10.40%)。有6項觸發器呈陰性。見表3。

2.2ADE的判定和分級 經審查，發生陽性觸發而最終判定ADE 57例次，觸發器的PPV為28.22%(57/202)。PPV排名前3位依次為：6號“血鉀>5.5 mmol/L”(100.00%)，23號“皮疹/瘙癢”(71.43%)，12號“白細胞計數<3×109L-1”(58.33%)。見表3。涉及患者47例，去除2例無觸發器的ADE檢出，ADE檢出率為12.86%(45/350)。

表3 本次ADE檢測研究中觸發器檢出情況

57例次ADE中，E級占94.74%(54/57)，F級占5.26%(3/57)，未發現G、H、I級ADE。

2.3ADE累及器官-系統情況 ADE損害最多的是血液系統，表現為白細胞、粒細胞減少，占35.09%，其次是胃腸系統，表現為惡心、嘔吐、腹瀉，占28.07%。見表4。47例患者中，4例產生了2種不同系統的反應。由于本次研究納入了腫瘤患者，而化療藥物常見惡心、嘔吐等胃腸道反應，也能造成骨髓抑制、肝腎功能損害[11]，所以導致血液系統和胃腸系統的ADE發生率達63.16%(36/57)。

表4 發生ADE患者累及器官-系統情況(n=57)

2.4ADE自愿上報情況及與觸發器檢出率比較 2018年ADE上報共計322例，其中住院患者168例，經核實與47例ADE患者無重合。ADE自愿上報率為2.06%(168/8 147)，與GTT法檢出率相比，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

本研究中ADE的檢出率為12.86%(45/350)，而同期住院患者ADE自愿上報率僅為2.06%(168/8 147)，GTT法檢出率是自愿上報率的6倍。說明應用GTT能夠提高不良反應的發現率，是自愿呈報系統的有效補充。不足之處是本研究的觸發器項目在篩選嚴重ADE上未體現出優勢，而國家ADR監測中心當前更重視嚴重和新ADR的上報。

國內對住院患者ADE應用GTT法的研究結果顯示，GTT的PPV在14%～17%[12-14]，而本研究為28.22%，高于文獻報道的結果，可能是納入了腫瘤患者，使用化療藥物產生的不良反應，提高了12、13、21號觸發器的檢出率所致。

觸發器的陽性觸發率值越高，說明該觸發器的敏感度越高，設計得越合理。本研究納入的24項觸發器中，有18項陽性觸發，占75.00%，可見本次研究設計的觸發器較合理。未能觸發的有6項，可能原因是：(1)納入的樣本量過少。(2)某些藥物臨床應用少，如19號氟馬西尼和20號納洛酮為手術中解救藥物。(3)部分指標直接來源于國外研究，未根據國內臨床情況進行修正。

觸發器的PPV越接近于100%，說明該項觸發器特異性越好，越合理。本研究中PPV超過50%的分別是：(1)6號“血鉀>5.5 mmol/L”(100.00%)，患者聯合使用螺內酯片和血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物所致。(2)23號“皮疹、瘙癢”(71.43%)，為患者使用中藥貼敷所致。中藥穴位貼敷是利用中藥貼敷特定穴位發揮藥效、穴效的雙重作用，以達到治療疾病的目的[15]，被廣泛應用于本院各科疾病的治療。但是由于藥物的發泡作用、敷貼時間過長、患者本身的敏感體質等因素，導致皮膚可能發生不良反應，運用該療法時需注意皮膚防護。(3)12號“白細胞計數<3×109L-1”(58.33%)，為化療藥物的高不良反應發生所致。(4)17號“使用抗過敏藥異丙嗪、氯雷他定片、依巴斯汀片、左西替利嗪、西替利嗪”(50.00%)，用于治療患者藥物過敏。如果出現此類陽性指標時，警示患者極有可能發生了ADE，應引起重視并及時查找原因。

通過本項回顧性分析，可以看出本院多項觸發器的設計仍有局限性，需進一步完善。(1)8號、15號、18號雖呈現高檢出例次但PPV為0，考慮與以下因素有關：臨床上由于自身疾病導致甲狀腺功能減退患者眾多，藥物相關性少見；維生素K在本院多用于預防出血，而服用華法林患者少且平時注重INR值的監測；腎上腺素黏膜下注射對結腸巨大息肉進行預處理，可降低出血、穿孔的概率[16]，用于本院結直腸息肉摘除手術的預處理。所以上述3個觸發器項對于本院ADE預警的實際意義不大，后續研究均可刪除。(2)21號使用止吐藥，定義為解救因手術、化療和藥物所致的惡心嘔吐癥狀。但臨床止吐藥常用于腫瘤患者化療前或手術前的預防用藥，如將此項觸發器調整為癥狀“惡心、嘔吐”，釋義為因手術或藥物造成的嘔吐癥狀，可提高其ADE檢出率[12，17]。

相較傳統的上報方式，GTT能通過主動檢測盡早發現ADE信號，臨床藥師可將其作為切入點，通過對觸發器進行優化篩選，在日常工作中及時發現ADE并對其進行干預，為保障患者治療安全提供技術支撐，發揮在臨床安全用藥中的作用。