某醫(yī)院硫辛酸注射液不良反應(yīng)29例回顧性分析

楊秀婷，陳紅紅，劉桂鳳，熊國營，蔡紅

1.南昌市第一醫(yī)院，江西 南昌 330008；2.江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029

硫辛酸是一種有機(jī)硫化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化活性，其通過清除自由基氧化還原對硫辛酸/二氫硫辛酸而恢復(fù)內(nèi)源性抗氧化分子，如維生素A、C、E、谷胱甘肽和金屬離子的螯合作用從而減少活性氧的產(chǎn)生［1］。因此，它已經(jīng)成為治療抗氧化應(yīng)激潛在的許多疾病，如多發(fā)性神經(jīng)病變、糖尿病并發(fā)癥等［2-5］。隨著在臨床的廣泛使用，硫辛酸注射液引起的不良反應(yīng)（ADR）也日漸增多。如李立等［6］報(bào)道的硫辛酸注射液致患者前臂疼痛2例，陳集志等［7］報(bào)道的硫辛酸注射液致嚴(yán)重皮疹伴水腫1例及章開等［8］報(bào)道的硫辛酸致胰島素自身免疫綜合征1例，ADR 的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的健康安全，臨床應(yīng)予以重視。本研究以發(fā)生的ADR 實(shí)際病例為樣本，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分析硫辛酸注射液在使用過程中發(fā)生的ADR 及相關(guān)因素，以期為臨床安全使用硫辛酸注射液提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南昌市第一醫(yī)院2019年1 月1 日至2021年5 月1 日上報(bào)的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心使用硫辛酸注射液［國藥準(zhǔn)字H20056403，上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司］發(fā)生ADR 的有效報(bào)告共計(jì)29例。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，使用Excel 表格篩選數(shù)據(jù)對29例ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括對患者的基本情況、臨床診斷、用藥劑量、ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、ADR 發(fā)生時(shí)間及處理措施、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

南昌市第一醫(yī)院2019年1 月1 日至2021年5月1 日使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的患者共29例，年齡范圍43～87 歲，平均年齡64 歲，主要集中在61～70 歲。4例患者有藥物過敏史，其中3例過敏藥物為青霉素，1例對甘精胰島素過敏。6例吸煙史，3例飲酒史，肝病史和腎病史患者各1例。見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 患者臨床診斷

使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的患者中診斷為糖尿病4例、糖尿病周圍神經(jīng)病變14例、糖尿病伴視網(wǎng)膜病變9例、糖尿病腎病4 期伴周圍神經(jīng)病變1例，肩周炎1例。所有病例中，伴有高血壓的15例，占51.72%，伴有高血脂的5例，占17.24%。見表2。

表2 患者的臨床診斷

2.3 用法用量

本次ADR 報(bào)道中，用量均為600 mg 一次，每天一次，均為日最大使用劑量，其中溶媒為0.9%的氯化鈉溶液，250 mL 的24例，占比82.76%；溶媒為0.9%的氯化鈉溶液，50 mL 的5例，占比17.24%，濃度為12 mg/mL，即超說明書使用溶媒占17.24%。

2.4 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

使用硫辛酸注射液發(fā)生不良反應(yīng)的29例病例中，以皮膚及其附件損害（29例次，占50.88%）最常見；其次為心血管系統(tǒng)、注射局部損害、肌肉骨骼及結(jié)締組織以及消化系統(tǒng)、全身性損害等。其中，引起的ADR 表現(xiàn)較多的依次是注射部位瘙癢、前臂瘙癢、胸悶、心悸和前臂紅腫。見表3。

表3 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR 發(fā)生時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸時(shí)間

29例ADR 反應(yīng)發(fā)生時(shí)間大多數(shù)都在用藥后5～10 min，占總數(shù)的41.38%，有5例是在用藥后5 min 內(nèi)即出現(xiàn)ADR，大多數(shù)停藥觀察即好轉(zhuǎn)，其中有2例通過減慢滴注速度ADR 癥狀即得到好轉(zhuǎn)，一部分停藥后外加對癥支持治療才好轉(zhuǎn)，多數(shù)在采取措施后30 min 內(nèi)即好轉(zhuǎn)。見表4～6。

表4 ADR 的發(fā)生時(shí)間分布

表5 ADR 處理措施

表6 ADR 消失時(shí)間

3 討論

3.1 患者的基本情況與ADR

從表1 中可看出，在使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的29例報(bào)告中，年齡多集中在61～70 歲，男女性別比例分別為55.17%、44.83%，這可能與該年齡段為糖尿病患者的高發(fā)年齡段，應(yīng)用此藥的人數(shù)多有關(guān)，有研究報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生ADR 與年齡及性別無關(guān)［9］。此次ADR 病例中，4例有藥物（分別為青霉素和甘精胰島素）過敏史，6例具吸煙史，3例飲酒史，1例肝病史及1例腎病史，既往有青霉素及甘精胰島素等藥物過敏的患者不能排除過敏體質(zhì)的可能，此次可能為輸注硫辛酸注射液后產(chǎn)生的特異質(zhì)反應(yīng)［10］。尚未有文獻(xiàn)報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生ADR 與吸煙飲酒史及肝腎病史之間有關(guān)聯(lián)，但不能排除這些因素與ADR 發(fā)生的關(guān)系，建議在臨床使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測藥物過敏史、吸煙飲酒史及肝腎病史患者的用藥反應(yīng)，一旦出現(xiàn)ADR 要及時(shí)處理。

3.2 患者的臨床診斷、用法用量與ADR

硫辛酸注射液的適應(yīng)證為糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常，由表2 中可看到，29例報(bào)告中1例診斷為肩周炎、4例診斷為糖尿病、9例診斷為糖尿病伴視網(wǎng)膜病變，使用其主要目的為改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)，嚴(yán)格來說是屬于超說明書使用藥物情況，建議臨床應(yīng)嚴(yán)格按照說明書用藥以減少不良反應(yīng)的發(fā)生［11］。診斷中伴有高血壓的患者15例，占51.72%，伴有高脂血癥患者5例，占17.24%。與不伴有高血壓的患者相比，伴有高血壓的患者在使用硫辛酸注射液時(shí)更易發(fā)生ADR，這可能與高血壓患者呈現(xiàn)過敏體質(zhì)進(jìn)而在使用硫辛酸注射液時(shí)更易發(fā)生過敏反應(yīng)有關(guān)［12］，這與董矜等［13］研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者易產(chǎn)生食物過敏反應(yīng)、黎華等［14］人調(diào)查報(bào)道的廣西籍老人中高血壓患者更易產(chǎn)生非變態(tài)性食物過敏反應(yīng)結(jié)論一致，其具體原因還有待進(jìn)一步的研究。因此，臨床在使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注糖尿病患者伴有高血壓、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病患者的用藥反應(yīng)以避免發(fā)生更嚴(yán)重的不良事件。

硫辛酸注射液說明書規(guī)定：除非有特別醫(yī)囑對嚴(yán)重糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常患者，可用靜脈滴注給藥，每天300～600 mg，2～4 周一個(gè)療程。有研究表明輕度至中度糖尿病周圍神經(jīng)病變患者每日給予600 mg 的硫辛酸注射液，4年后可導(dǎo)致神經(jīng)病變損害下肢（NIS-LL）評分增加［15］，表2診斷中有14例是不伴有周圍神經(jīng)病變，其用藥也都是每天600 mg 達(dá)到日最大使用劑量，由此看來，超說明書劑量用藥可能也是ADR 發(fā)生的一個(gè)重要因素，因此，建議臨床應(yīng)嚴(yán)格按照硫辛酸注射液說明書規(guī)定的劑量使用，以減少ADR 的發(fā)生。

說明書同樣規(guī)定本品可加入生理鹽水靜脈滴注，其濃度一般為300～600 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100～250 mL，在此29例報(bào)告中，有5例采用溶媒為50 mL 的生理鹽水溶液配伍，濃度高達(dá)12 mg/mL，是說明書中規(guī)定最大濃度的兩倍。有文獻(xiàn)報(bào)道硫辛酸注射液ADR 的發(fā)生與其在輸注過程中滴速及濃度存在相關(guān)性，在濃度過高或滴速過快時(shí)更容易促使ADR 的發(fā)生［16］。因此超說明書使用溶媒使輸注的藥物濃度過高極可能是導(dǎo)致ADR 發(fā)生的一個(gè)重要因素［17］。建議臨床使用時(shí)嚴(yán)格按照說明書中指示的具體配伍溶媒以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 滴注速度與ADR

說明書指出，硫辛酸注射液靜脈注射應(yīng)緩慢，其最大速度為50 mg/min。250～500 mg 硫辛酸加入100～250 mL 生理鹽水中，靜脈滴注時(shí)間約30 min，本研究為回顧性調(diào)查分析并未監(jiān)測患者出現(xiàn)ADR 時(shí)的滴注速度，有2例患者在減慢滴速后滴注部位瘙癢感減輕。湯智慧等［9］報(bào)道在使用α-硫辛酸治療的糖尿病合并糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生ADR 的17例患者中，有11例是在減慢滴速后ADR 好轉(zhuǎn)。因此，不能排除ADR 發(fā)生與滴速過快有關(guān)。

3.4 其他與ADR 有關(guān)的可能因素

3.4.1 硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量 胥洋等［18］從硫辛酸注射液中檢測出6,8-上硫辛烷酸及未知有關(guān)物質(zhì)，并提示這有可能引起相關(guān)的ADR，但還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。國產(chǎn)硫辛酸注射液輔料中含有具pH 值調(diào)節(jié)功能的氨丁三醇，其刺激性較強(qiáng)，可引起血栓形成或靜脈炎，大量快速滴入時(shí)，會引起呼吸中樞抑制，甚至使呼吸停止等嚴(yán)重ADR［19］。本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)的靜脈炎、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)ADR 與氨丁三醇的關(guān)系不能排除，但還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.4.2 使用及保存 硫辛酸注射液說明書指出，本品應(yīng)避光保存；使用前需現(xiàn)配現(xiàn)用；配好的輸液，用鋁箔紙包裹避光，6 h 內(nèi)可保持穩(wěn)定。由于本研究為回顧性調(diào)查分析，未知溶液的配置及使用是否避光等操作，不能排除其與ADR 的發(fā)生存在一定的關(guān)系。

4 總結(jié)

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示糖尿病患者的人數(shù)逐年增加，糖尿病神經(jīng)病變被認(rèn)為是糖尿病患者發(fā)病死亡的主要原因［20］，因此治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的硫辛酸注射液在臨床上使用日漸廣泛，隨著廣泛的使用，其ADR 被相繼發(fā)現(xiàn)，如有報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生口唇麻木［21］、嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致過敏性休克［22］等ADR，因此防范硫辛酸治療過程中ADR的發(fā)生尤為重要。

通過本次分析得知，硫辛酸注射液ADR 的發(fā)生與多種因素均有一定的相關(guān)性，如患者的藥物過敏史，患者是否伴有高血壓、高脂血癥等心血管疾病，超藥物說明書適應(yīng)證、用法用量、溶媒劑量用藥，配制藥物濃度，靜脈滴注速度，硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量以及是否現(xiàn)配現(xiàn)用、是否避光使用保存等。因此根據(jù)此次回顧性分析結(jié)果提出幾點(diǎn)建議：（1）為患者使用該藥前應(yīng)仔細(xì)詢問其是否有食物或藥物過敏史，如有，則在輸注過程中要做到對該患者進(jìn)行密切觀察。對于伴有高血壓、高脂血癥等患者使用該藥時(shí)請重點(diǎn)監(jiān)測其用藥反應(yīng)避免嚴(yán)重的ADR事件發(fā)生。（2）建議醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書中的適應(yīng)證、用法用量規(guī)范用藥，在未取得高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下，盡量不要超說明書用藥以減少ADR的發(fā)生。（3）保證適當(dāng)?shù)妮斪⑺俣群退幬餄舛龋凑照f明書中做到靜脈滴注時(shí)間大于30 min，應(yīng)注意避光使用。（4）建議廠家適當(dāng)改進(jìn)硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量以減少ADR 的發(fā)生。