FRAX在絕經后骨質疏松癥中骨折風險評估的Meta分析

孫兢 包少瑜 張智海

1.中國人民大學醫院，北京 100872 2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)屬于一類全身性骨代謝性疾病，其特征表現為骨量下降，骨微結構受損，骨脆性增高易出現骨折。絕經后女性患OP的比例明顯增加，一項在北京市進行的流行病學調查[1]發現，年齡>50歲的女性患脊柱骨折的概率達15%。在患骨質疏松性骨折的人群中，病殘率與死亡率也出現增加。同未發生髖部骨折的患者相比較，出現髖部骨折的患者1年內的死亡率要高出8.4%～36%[2]。WHO于2008年推出了FRAX評估工具，此評估工具是基于脆性骨折臨床風險因素聯合或不聯合骨密度(bone mineral density, BMD)對骨折風險展開評估。當此評估工具未和BMD聯用，只需對受試對象病史加以了解，基于其性別、體質量指數(body mass index, BMI)、年齡、體重、身高與7項骨折風險因子即飲酒、曾患骨折經歷、繼發性OP、父母髖部骨折史、風濕性關節炎、吸煙、應用糖皮質激素經歷，便可對今后10年髖部與主要位置發生脆性骨折的概率展開預測。FRAX在國外臨床領域的應用率很高，但目前在國內尚缺乏循證學證據。故本研究擬查閱已有文獻，總結并探討FRAX在絕經后骨質疏松癥中未與BMD檢測聯用時評估骨折風險的準確性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1納入標準：①臨床隨機對照試驗或橫斷面研究和回顧性研究文獻，僅限中文及英文；②有明確的診斷標準，樣本量≥60 例；③研究對象為絕經后骨質疏松癥患者；④可直接(或間接)得到FRAX評測的真陽性值(TP)、假陰性值(FN)、假陽性值(FP)以及真陰性值(TN)。

1.1.2排除標準：排除與納入標準不相符、重復、無法獲得全文的文獻，及動物實驗、療效評價不明確、統計學方法錯誤等文獻。

1.2 方法

1.2.1文獻檢索：英文數據庫含PubMed、Embase、Cochrane Library; 檢索手段:進行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索;中文數據庫含CNKI、VIP、CBM與萬方，檢索手段:FRAX、絕經后骨質疏松癥、骨密度、系統評價等為檢索詞，取檢索條目最多者為最終結果,檢索時間范圍皆是建庫時間至2020年7月。

1.2.2提取文獻數據：由2名研究人員用統一的表格分別提取數據，存在爭議的數據由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法: 通過文獻標題和摘要初篩; 然后下載并全文閱讀進行復篩。借助Excel軟件進行文獻資料的提取，主要涉及下述提取內容：①納入文獻的主要特征，含作者、國家、發表時間、金標準、設計類型、診斷途徑、樣本量等；②偏倚風險評估的核心要素；③重點探究的結果測量信息，如 TP、FP、FN、TN 等。主要包括樣本量、診斷標準、干預措施、療效指標、不良反應等。

1.2.3文獻質量評估：由2名評價員獨立采用 QUAOAS 質量評價工具評價納入研究的偏倚風險。最終納入文獻圍繞偏倚風險做出“低”“高”“不確定”的判定。

1.3 統計學處理

數據處理所用工具為Stata16.0軟件。計數、連續變量數據的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數的差值”(MD) ，選擇95%可信區間(即“95%CI”) 表示。從統計學角度，對各研究間差異性展開探究，借助Spearman相關系數對存在閾值效應與否加以明確，若不存在明顯異質性(P>0.10且I2<50%) ，分析則選擇固定效應模型; 若存在明顯異質性(P≤0.10且I2>50%) ，分析選擇隨機效應模型，同時借助漏斗圖，對測定數據發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 文獻篩選

經檢索共得到253篇文獻，借助軟件NoteExpress行去重處理，去重后剩余90篇，再進行人工篩選，剔除掉同納入條件相悖的文獻，最后確定納入12篇文獻[3-14]，文獻的質量評價和偏倚評估見圖1、圖2、表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening process and results注：*Pubmed(n=5),The Cochrance Library (n=61),CNKI(n=74),萬方(n=20),VIP(n=20),CBM(n=38)。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies

表1 納入研究基本特征Table 1 The characteristics of the included studies

2.2 Meta分析結局指標

2.2.1FRAX(不聯合BMD)的森林圖分析：異質性檢驗 Spearman 相關系數結果顯示：s值等于0.161，P值等于0.618，可見，靈敏度對數與(1-特異度)對數皆顯示為低度相關，無閾值效應。經異質性檢驗發現，在靈敏度方面，P值、I2值依次是0.00、98.69%，在特異度方面，P值、I2值依次是0.00、97.09%，有較為明顯的異質性，從圖3可以清晰地看到，敏感性及特異性均存在較強的異質性，故均采用隨機效應模型進行Meta分析。DOR(Cochran-Q=13.70，P=0.155 3，I2=32.8%)的異質性偏小，借助固定效應模型實施合并處理。調整為隨機效應合并效應量。最終得出，對于金標準的敏感度為84.68%，特異性為63.18%。

圖3 FRAX(不聯合BMD)的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Metaanalysis in FRAX (not combined with BMD)

2.2.2敏感性分析：由圖4可知，分別剔除各項研究后各診斷參數的匯總95%CI與未剔除文獻的結果基本重疊。

圖4 敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis

2.2.3SROC曲線繪制：基于SROC曲線繪制(圖5)，最終得到診斷的準確率為85%，P<0.05。由此可以知道準確率接近骨質疏松癥診斷標準。

圖5 SROC曲線繪制Fig.5 SROC curve drawing

2.2.4偏倚檢驗：由結果可知P>0.05，所以不存在發表偏倚(圖6)。

圖6 偏倚檢驗Fig.6 Bias test

2.2.5亞組分析：亞組分析結果見圖7、圖8。

2.2.6PHF(10年髖部骨折概率%) Meta分析結果：共有6項研究[4-5,10-13]對PHF(不聯合BMD)進行了比較。①查看敏感度、特異性和異質性：合并敏感度：I2=98.48 %,95%CI:97.93～99.03,P=0.00。合并特異性：P值、I2值依次是0.00、97.61 %,95%CI為96.60～98.61。進而能夠明確，不管是特異性還是敏感度，皆有較強異質性表現，改行隨機效應合并效應量。最終得出，對于骨質疏松癥診斷的敏感度為81.9%，特異性為65.02%；②敏感性分析：分別剔除各項研究后各診斷參數的匯總95%CI與未剔除文獻的結果基本重疊；③SROC曲線繪制：AUC=0.83,95%CI:0.80～0.86。最終得到診斷的準確率高為83%，P<0.05。由此可以知道準確率接近骨質疏松癥診斷標準;④偏倚檢驗：采用 Deeks 對稱性檢驗對文獻發表偏倚進行分析。P=0.49，不存在發表偏倚。見圖7。

圖7 PHF(10年髖部骨折概率%)的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Metaanalysis in PHF(10-year probability of hip fracture %)

2.2.7PMOF(10年主要部位骨折概率%)Meta 分析結果：共有7項研究[4-5,8-9,11-13]對PMOF(不聯合BMD)進行了比較。①查看敏感度、特異性和異質性：合并敏感度：I2=97.45 %,95 %CI:96.46～96.45,P=0.00。合并特異性：I2=97.89 %,95 %CI:97.11～96.67,P=0.00。敏感性及特異性均存在較強的異質性，改用隨機效應合并效應量，故對于金標準的敏感度為73.5%,特異性為72.71%;②敏感性分析：沒有任何一篇文獻明顯影響此次分析，故繼續用隨機效應做Meta分析;③SROC曲線繪制：AUC=0.81,95%CI:0.77～0.84。故診斷的準確率高為81%，P<0.05。由此可以知道準確率接近金標準;④偏倚檢驗：采用 Deeks 對稱性檢驗對文獻發表偏倚進行分析。P=0.17，不存在發表偏倚。見圖8。本研究共納入12篇文獻，總樣本量4 685例。以WHO發布的骨質疏松癥診斷標準為金標準，Meta分析結果顯示：FRAX敏感度為84.68%,特異性為63.18%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準確率為85%，P<0.05，準確率接近金標準。髖部骨折對于骨密度評估方法的敏感度為81.9%,特異性為65.02%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準確率為83%，P<0.05，準確率接近金標準。MOF對于金標準骨密度評估方法的敏感度為73.5%,特異性為72.71%。合并SROC曲線繪制，最終得到診斷的準確率為81%，P<0.05，準確率接近金標準。

圖8 PMOF(10年主要部位骨折概率%)的Meta-分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis in (10-year probability of major part fracture %)

3 討論

3.1 證據總結及分析

骨質疏松癥的臨床表現主要是骨量減少、BMD下降，骨組織微結構受損，自身骨骼脆性提高，承受外界應力能力下降，在外界應力刺激下骨折風險加大，骨折發生率近似正常群體的4倍[15]。因此，臨床領域需加強以低骨量女性為主的絕經后群體骨折預防工作。

本次研究結果和以前的文獻報道[16]基本一致，FRAX是有效評估骨折高風險的方法。曾有研究[17]認為，使用FRAX(固定或與年齡相關的閾值)作為評估的工具可以比BMD更有效識別高風險人群。但是，設置干預閾值必須針對特定國家。也就是說，不同的國家需要制定不同的FRAX診斷閾值。

Fraser等[18]對加拿大4 778例女性及1 919例男性進行檢測，發現FRAX聯合BMD能更好預測骨折風險。也有文獻[19-23]指出，是否聯合BMD來使用FRAX評估骨折風險時，兩者沒有顯著差異。Johansson[24]支持使用FRAX替代單純使用骨密度值來判斷治療指標，轉變為使用主要部位骨折可能性的絕對值，能夠讓患者直接了解到其未來存在的骨折風險概率。本研究的亮點在于，入選的FRAX文章均是未使用BMD進行估算10年髖部骨折風險概率以及10年內主要部位骨折風險概率。適用于沒有骨密度儀的社區醫院及各級衛生院等，是一種可以直接使用的、比較準確的預測骨質疏松癥的工具。

國內對于FRAX評估工具的研究，目前已經有近百篇相關文獻，其中大部分是聯合骨密度值進行髖部骨折和主要部位骨折風險進行預測。閱讀相關文獻可知，國內FRAX評估工具研究得到的診斷閾值與其他國家明顯不同，大部分國內文獻集中在10年髖部骨折風險概率為1%～2%左右，以及10年內主要部位骨折風險概率為6%～8%左右[25-27]，尤其與美國推薦的10年髖部骨折風險概率3%以及10年內主要部位骨折風險概率20%明顯不同，這也是國內進行FRAX工具研究的焦點之一，也是主要爭論點之一。因此對FRAX相關文獻進行Meta分析是有一定必要性的。

3.2 研究的局限性

①本研究對FRAX評估POMP骨折的文獻進行了系統檢索，大部分原始研究的方法學質量較低，為橫斷面研究和回顧性研究，僅有2篇文章是隨機對照試驗研究，并且存在異質性，需要進一步對非閾值性異質性進行分析。雖進行了亞組分析，也未降低。其他未探討的異質性來源可能包括研究人群的來源不同、各研究間病例數差距過大、研究人群的年齡差異等。②FRAX工具基于來自歐洲、加拿大、美國和日本9個不同群組的數據，不同國家的閾值不同，不同區域、種族、年齡的閾值也各不相同，各個國家都出現低估的情況，故需要進一步探索適合中國的新閾值；③本研究只是在絕經后骨質疏松癥中的應用，由于骨密度對脆性骨折的敏感性較差,筆者建議在絕經后骨量減少的女性中也可以使用FRAX，而不是僅使用BMD，但準確度如何需要進一步探討。

4 結論

綜上所述，FRAX評估不受BMD缺失的限制，可有效識別絕經后骨質疏松性骨折的風險程度。