甲巰咪唑誘導自身免疫樣藥物性肝損傷1例報告

崔仕元， 鄭美芳， 張 瑋， 王珊珊， 高潤平

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021

Graves病(Graves disease, GD)肝功能異常包括甲狀腺素過多直接引起的肝損傷、抗甲狀腺藥物誘導的肝損傷以及同時存在肝臟疾病[1-3]。甲巰咪唑(methimazole, MMI)少見引起肝損傷和肝內膽汁淤積，其發病機制可能與過敏有關[4]，近年有報道[5]MMI可誘導自身免疫性疾病包括抗中性粒細胞胞漿抗體陽性關節炎和胰島素自身免疫綜合征。曾有報道[6]糖皮質激素成功治療MMI停藥后或MMI治療期間熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid, UDCA)治療2周膽汁淤積仍進行性加重的病例。本中心診治了1例在GD合并慢性乙型肝炎(CHB)基礎上出現MMI誘導自身免疫樣藥物性肝損傷(autoimmune-like drug induced liver injury, AI-DILI)的患者，現報道如下。

1 病例資料

患者男性，35歲。因“腹瀉、乏力2年，目黃10 d”于2020年9月27日入本院。患者入院前2年無明顯誘因出現乏力、排稀便，當地診斷為GD。1年前自覺癥狀略加重服用MMI，30 mg/d，持續1個月，隔日服藥，持續2個月，GD癥狀略有緩解，出現厭食停藥。入院前1個月患者自覺乏力，排稀便。20 d前自服MMI 30 mg/d，服用6 d后因厭食停用，10 d前出現目黃、尿黃，1周前當地醫院化驗血清HBsAg陽性，肝功能：AST 722.3 U/L，ALT 818.4 U/L，ALP 192U/L， TBil 447.7 μmol/L，DBil 349.5 μmol/L。既往無高血壓病和心臟病史，無煙酒嗜好，未檢HBV血清學標志物。查體：體溫36.5 ℃，脈搏100次/min，血壓135/78 mmHg。全身皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣。心率100次/min，心音正常。腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。雙下肢輕度浮腫。入院輔助檢查： WBC 4.86 × 109/L , Hb 96 g/L, PLT 89×109/L。肝功能：AST 133.9 U/L，ALT 137.7 U/L，ALP 149.3 U/L，ChE 2676 U/L，Alb 30.4 g/L，TBil 831.9 μmol/L，DBil 554.6 μmol/L，總膽汁酸(TBA) 493.5 μmol/L。空腹血糖2.8 mmol/L。凝血功能：INR 1.51，PTA 38%。甲狀腺功能：血清促甲狀腺激素<0.0025 μIU/mL，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)>30.7 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)>64.3 pmol/L，抗甲狀腺球蛋白抗體陽性。HBsAg、HBeAg和抗-HBc均陽性，HBV DNA載量3.28×104IU/mL， 抗-HAV IgM、抗-HEV IgM和抗-HCV IgG均陰性。EB病毒、巨細胞病毒核酸定量陰性，銅藍蛋白正常，抗核抗體(ANA)均質型 1∶320，IgG 22.17 g/L[正常值上限(ULN)<17.4 g/L]。CT示：肝形態正常，脾大。甲狀腺彩超示：甲狀腺體積增大、伴實質彌漫性聲像改變。甲狀腺攝碘率：2 h 37.9%；4 h 43.6%；24 h 41.3%，提示甲狀腺攝碘率增高。超聲心動圖未見異常。

入院初步診斷：GD合并CHB和MMI誘導藥物性肝損傷，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)早期，遂予恩替卡韋抑制HBV復制，乙酰半胱氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝，患者進食正常，反復出現低血糖，每日靜脈補充葡萄糖250 g，氨基酸50 g持續治療20 d。患者于住院第2、5、8和12天行4次人工肝治療，模式為雙重血漿分子吸附系統(dual plasma molecular adsorption system, DPMAS)聯合足量血漿置換(plasma exchange, PE)，血清膽紅素明顯下降(圖1)。患者于住院第10天行131I治療，血清FT3、FT4逐漸下降，PTA漸趨改善。因血清TBil控制不理想，住院第18天行第5次DPMAS聯合PE治療，住院第19天復查肝功能: ALT 72.2 U/L，TBil 289.9 μmol/L，TBA 226.4 μmol/L，開始給予UDCA，750 mg/d，口服，次日ALT、TBil和TBA進行性增高，住院第24天患者自覺搔癢，睡眠不佳，煩躁，復查肝功能：ALT 96.2 U/L，TBil 440.1 μmol/L，TBA 491.8 μmol/L，PTA 67%，HBV DNA 87 IU/mL，FT3 7.1 pmol/L，遂加用苯巴比妥鈉50 mg，每晚睡前1次，肌肉注射，醋酸潑尼松30 mg，1次/d，口服，7 d后患者ALT、TBil和TBA明顯下降，瘙癢及失眠癥狀好轉，遂停用糖皮質激素。3 d后復查ALT、TBil和TBA呈現反彈，繼續服用醋酸潑尼松30 mg/d，1周后搔癢消失，睡眠正常，遂停用苯巴比妥鈉，醋酸潑尼松減量至25 mg/d，繼續用藥，患者病情逐步好轉。住院第43天行肝穿刺組織學檢查示：Masson三色加網狀纖維染色顯示部分臨近匯管區相連分隔周圍肝實質、間質輕度纖維化，HE染色顯示匯管區可見中度淋巴細胞和漿細胞為主的炎細胞浸潤，明顯的界面炎，玫瑰花樣肝細胞易見(圖2)，匯管區周圍細膽管增生明顯，肝細胞可見膽色素顆粒，多處見毛細膽管膽栓；HBsAg在肝細胞膜大量表達。病理結果提示CHB (G3S3)，AI-DILI。基于患者RUCAM積分7分，簡化的IAIHG評分為6分(AIH可能)，臨床上考慮患者是在GD高代謝引起營養不良合并CHB基礎上出現了MMI誘導AI-DILI。患者住院第47天，自覺食欲改善。查體脈搏和血壓正常，皮膚鞏膜輕度黃染。復查肝功能：AST 50.3 U/L，ALT 69.1 U/L，Alb 30.0 g/L，TBil 104.7 μmol/L，TBA 107.7 μmol/L。凝血功能檢查正常。甲狀腺功能：FT3 5.81 pmol/L。HBV DNA 55 IU/mL。患者遂出院繼續用藥：恩替卡韋、醋酸潑尼松片(25 mg/d，1周; 20 mg/d，2周; 15 mg/d，3周)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸片和UDCA。出院后第45天復查肝功能：TBil 61.1 μmol/L，TBA 41.3 μmol/L。在抗HBV治療同時，醋酸潑尼松(10 mg/d)和UDCA繼續鞏固治療1個月，復查肝功能正常，HBV DNA 9.8 IU/ml，IgG和ANA正常。遂停用糖皮質激素和UDCA。繼續隨訪3個月，未見復發。

圖1 患者住院期間治療措施及重要指標變化趨勢

注：a.部分臨近匯管區相連分隔周圍肝實質，間質輕度纖維化(網織+Masson染色)；b.匯管區可見淋巴漿細胞浸潤，明顯界面炎，可見玫瑰花樣肝細胞(箭頭)，部分肝細胞可見膽色素顆粒和毛細膽管膽栓(HE染色)。

2 討論

CHB是由HBV持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，其主要病理特征為肝細胞碎屑樣和/或橋狀壞死，炎癥細胞浸潤和纖維化形成。CHB可以隱匿發病，通過檢查才被發現。CHB急性加重是細胞毒性T淋巴細胞介導的表達HBV抗原肝細胞的免疫溶解，臨床上出現HBV DNA驟然上升伴隨肝細胞功能受損(ALT > 5×ULN或>既往曾經出現較高水平的3倍)，臨床多數表現為肝功能代償，也有表現肝功能失代償，甚至死亡[7]。CHB急性加重引起ACLF通常肝臟呈現大塊或亞大塊壞死的組織病理學特征，其臨床表現符合亞太肝病學會[8]對ACLF的定義，即在先前診斷或未診斷的慢性肝臟疾病的基礎上，出現黃疸和凝血功能障礙(INR>1.5)等急性肝損傷表現，4周內出現腹水和/或腦病。本例患者既往從未行HBV檢測，本次發病發現脾大，PLT 89×109/L， ALT >5×ULN (入院前1周)，Alb 30.4 g/L，TBil 831.9 μmol/L，HBeAg陽性，HBV DNA 3.28×104IU/mL, 病程中存在一過性凝血機能障礙，未出現腹水和肝性腦病，肝活體組織病理學呈現 (G3S3)含有橋狀壞死，可見大量肝細胞表達HBsAg，符合CHB，未見大塊或亞大塊肝壞死，故該患者可確診CHB。此外，患者TBil和TBA嚴重升高，肝活檢病理學顯示匯管區周圍細膽管增生的膽管反應，伴毛細膽管膽栓和肝細胞色素沉積加上玫瑰花樣肝細胞，中度界面炎和淋巴漿細胞浸潤也不符合CHB急性加劇的臨床與病理特點。因此認為，該患者出現ACLF除CHB還存在著其他原因所致肝損傷的疊加因素。

目前普遍認為部分甲亢患者由于能量代謝亢進，引起肝缺氧和營養不良，過多的甲狀腺素增加肝代謝負擔，影響肝臟各種代謝酶活性，致抗氧化作用降低，毒性產物代謝障礙，但甲亢本身引起肝損傷通常發生在失代償的甲亢患者[3]。本例患者入院時進食量正常，然而反復出現低血糖，考慮存在GD高代謝引起的營養不良。近年來MMI引起肝毒性和膽汁淤積屢有報道[9]。MMI可能通過如下環節引起肝毒性和膽汁淤積：(1)門靜脈系統相對缺氧致肝細胞變性和壞死；(2)MMI可加重膽汁代謝異常個體的癥狀，如Gilbert綜合征；(3)MMI代謝過程產生活性物質損傷肝細胞和基質；(4)多數認為可能與過敏反應有關[10]。已有報道[11]，盡管無肝組織學證據，糖皮質激素能夠成功治療保肝藥物或UDCA難以控制的MMI引起的膽汁淤積癥。本例患者1年前曾服用MMI治療甲亢，本次入院前再次服用MMI，1周后出現黃疸，以轉氨酶明顯升高和嚴重的膽汁淤積癥為主要表現，在131I和恩替卡韋有效控制甲亢和HBV復制的情況下，常規保肝及UDCA治療仍難以控制，糖皮質激素治療后癥狀明顯好轉, 轉氨酶和膽紅素顯著下降。患者RUCAM積分7分[12]，此外，患者血清ANA和IgG升高，肝組織病理學具有典型的AIH樣特征(玫瑰花樣肝細胞，中度界面炎和淋巴漿細胞浸潤)，簡化的IAIHG評分[13]6分，患者對糖皮質激素治療初期呈依賴性，繼續用藥應答良好，持續用藥3個月停藥不復發，隨訪3個月IgG和ANA恢復正常，因此該患者符合MMI相關AI-DILI診斷。

AI-DILI的發生機制至今仍尚未完全闡明。目前普遍認為藥物活性代謝產物與肝細胞膜蛋白共價結合形成新抗原，活化具有非選擇抗原受體CD8+T淋巴細胞，加上機體短暫的免疫調節缺陷使自身免疫耐受暫時喪失，進而引起短時間肝細胞損傷[14]。已有米諾環素、非諾貝特、甲基多巴、他汀類藥物相關的AI-DILI報道[15]，基于該患者的臨床表現和肝組織病理學特征筆者認為MMI作為新被認知的藥物可引起AI-DILI。

綜上所述，該患者符合GD合并CHB基礎上出現MMI相關AI-DILI，而GD高代謝引起營養不良、CHB以及MMI相關AI-DILI共同導致ACLF的早期臨床表現。入院后立即實施基礎治療包括恩替卡韋抑制HBV復制，補充足量葡萄糖和氨基酸以阻斷甲亢高代謝所致營養不良以及常規保肝藥物和血漿支持治療是合理的。患者甲亢合并肝衰竭，應立即停用抗甲狀腺藥物，且不宜行甲狀腺次全切除術，因此放射性131I治療成為該患者甲亢治療的最佳選擇[16]。131I治療短期內可以使甲狀腺腺泡細胞損傷和甲狀腺素釋放增加，有誘發肝衰竭加重的風險，因此，該療法在患者住院初期難以實施。

DPMAS能特異性清除機體過多的膽紅素，消除部分炎癥介質，PE能清除肝衰竭毒素，補充生物活性物質(白蛋白，凝血因子)。因此，該患者入院后18 d內接受5次DPMAS聯合PE治療，有效降低了血清TBil，改善了凝血狀態和患者一般狀況，為患者住院第10天接受131I治療創造了前期條件和后期安全保障。伴隨HBV DNA的有效抑制，131I治療1周后甲狀腺素接近正常水平，凝血功能改善，患者血清TBil和TBA在人工肝停止后仍難以控制，ALT仍然呈高水平。

苯巴比妥類藥物是臨床常用鎮靜催眠藥物，同時能誘導肝微粒體葡萄糖醛酸轉移酶活性，促進膽紅素與葡萄糖醛酸結合，降低膽紅素濃度，但該患者使用苯巴比妥鈉除發揮鎮靜作用外，在消退黃疸方面作用有限。糖皮質激素在治療難以控制的AI-DILI或者特發性AIH均為一線選擇藥物。糖皮質激素治療AI-DILI具有療程短，停藥后不復發的優點[17]。本例患者MMI誘導的AI-DILI對醋酸潑尼松治療應答良好，療程3個月肝功轉氨酶和膽紅素完全恢復正常，且停藥后不復發。

筆者團隊成功診治1例在GD合并CHB基礎上出現MMI相關AI-DILI的患者，該患者入院后有ACLF的早期表現，病情危重、復雜，治療難度大，值得借鑒。筆者認為：甲亢高代謝的營養不良和CHB重疊MMI誘導AI-DILI共同引起ACLF的發生。131I治療是控制該患者甲亢的唯一選擇，DPMAS聯合PE在緩解ACLF和為131I治療創造條件和安全保障具有不可替代的作用。在甲亢和HBV復制得到有效控制，ALT和膽紅素居高不下時，要考慮MMI誘導AI-DILI的可能，肝活檢組織病理學檢查有助于AI-DILI確診及其與原有肝臟疾病和DILI的鑒別。糖皮質激素在MMI誘導的AI-DILI的治療中可以發揮重要作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：崔仕元、鄭美芳負責資料分析，撰寫論文；張瑋、王珊珊參與收集數據；高潤平負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。