抗血管內皮生長因子藥物聯合玻璃體切割術對增殖性糖尿病性視網膜病變患者的臨床觀察

豐玲玲，劉?？?/p>

（興寧神光眼科醫院有限公司眼科，廣東 梅州 514521）

糖尿病會引發糖尿病視神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病性白內障等疾病，其中增殖性糖尿病視網膜病變是最為常見的糖尿病眼部嚴重并發癥之一。目前玻璃體切除術已成為治療增殖性糖尿病視網膜病變的理想選擇，通過手術切開去除玻璃體內的血腫或瘢痕結締組織，可減輕黃斑水腫，最大程度保留患者視功能。但行該手術治療后患者往往出現眼部炎癥反應，臨床常以曲安奈德為代表的糖皮質激素應用于術后治療以減輕眼部的炎癥反應，但效果并不理想[1]。近些年隨著增殖性糖尿病性視網膜病變發病機制研究的逐漸深入，發現血管內皮因子（VEGF）已作用于眼部血管異常增殖中，為了抑制VEGF導致的患者眼部血管異常、出血水腫等反應，術前注入康柏西普，可抑制眼部血管新生的融合蛋白，且減少并發癥的發生[2]?；诖?，本研究旨在探討抗VEGF藥物聯合玻璃體切割、曲安奈德對增殖性糖尿病性視網膜病變患者黃斑中心厚度（CMT）及血清VEGF、胎盤生長因子（PIGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年7月興寧神光眼科醫院有限公司收治的84例增殖性糖尿病性視網膜病變患者，根據隨機數字表法將其分為對照組（42例）和觀察組（42例）。對照組中男、女患者分別為25、17例；年齡45～69歲，平均（53.22±7.19）歲；糖尿病病程2.74～5.95年，平均（3.47±0.67）年。觀察組中男、女患者分別為22、20例；年齡43～68歲，平均（52.17±6.39）歲；糖尿病病程2.41～5.75年，平均（3.13±0.23）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中關于增殖性糖尿病的診斷標準，且符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]中關于糖尿病性視網膜病變的診斷標準者；已發生牽拉性視網膜脫離者；纖維血管膜影響黃斑形態者；依從性好能配合本次研究者等。排除標準：合并青光眼、白內障等其他眼部疾病者；嚴重肝、腎功能損害或者其他糖尿病疾病者；嚴重感染者；有酒精或者藥物依賴史者；既往行視網膜激光光凝治療者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術與治療方法 兩組患者均行玻璃體切割手術，入院后行常規檢查，術前常規消毒鋪巾，局部麻醉后經睫狀體平坦部位作鞏膜穿刺三切口，分別在不同鞏膜切口處固定灌注針頭，眼內照明光導纖維球、玻璃體切割頭；放置角膜接觸鏡后，在照明定位后，采用高速玻切頭切除玻璃體，并對增殖性的新生血管、增殖膜、視網膜鉤等進行徹底切除，并根據操作情況進行合理的凝血；最后，依次縫合鞏膜和球結膜切口，注射糖皮質激素，并以無菌敷料覆蓋包扎。對照組患者在玻璃體切割手術結束時，在縫合完畢鞏膜和球結膜切口后，將30 mg的醋酸曲安奈德注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020825，規格：1 mL∶10 mg）與0.5 mL利多卡因配合，于球結膜下注射，并在注射后，給予注射位置5 min左右的適度按壓。觀察組患者于術前在無菌手術室，麻醉滿意的條件下，使患者處于仰臥位，消毒鋪無菌洞巾后，將0.5 mg康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規格：10 mg/支）注射于玻璃體內，之后行玻璃體切割手術，并在術后給予患者糖皮質激素和抗生素眼藥水滴注。兩組患者均于術后隨訪8周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者術后8周視力改善情況。參照《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]中的判定標準，提高：在標準視力表上顯示視力提高2行之上；維持：在標準視力表上顯示視力無改變；下降：在標準視力表上顯示視力下降2行及以上。總改善率即為提高率。最佳矯正視力（BCVA）采用國際標準視力表檢查，統計時換算為最小分辨角對數（Log-MAR）視力，數值越低表明患者視力恢復越好。②比較兩組患者術前、術后2、4、8周的CMT變化。采用黃斑完整性評估儀（沈陽明威儀器有限公司，型號：MAIA）行微視野檢查。選擇2～4閾值刺激模式，測試范圍為黃斑區10°，光標大小為GoldmannⅢ號視標，亮度0～36 Db，背景亮度1.27 Cd/M2；刺激點數為37，呈內中外三層同心圓排列，分別距離黃斑中心凹1°、3°、5°，中心層刺激點數為1，外層刺激點為12。③比較兩組患者術前與術后8周細胞因子水平，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉速，離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清VEGF、PIGF、PEDF水平。④比較兩組患者術后8周并發癥發生情況，包括前房炎癥、出血水腫、玻璃體積血等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件分析數據，計量資料與計數資料分別以(±s)、[例(%)]表示，兩組間比較分別采用t、χ2檢驗，多時間點計量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 視力改善情況 術后8周觀察組患者臨床總改善率顯著高于對照組；與術前比，術后兩組患者Log-MAR視力值均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者視力改善情況比較

2.2 CMT 與術前比，術后2、4、8周兩組患者CMT均降低，且觀察組各時間點CMT均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表 2 兩組患者 CMT 比較 (±s?, μm)

表 2 兩組患者 CMT 比較 (±s?, μm)

注：與術前比，*P＜0.05；與術后2周比，#P＜0.05；與術后4周比，△P＜0.05。CMT：黃斑中心厚度。

組別 例數 術前 術后2周 術后4周 術后8周對照組 42 326.33±66.03 319.34±41.17 298.65±28.33*# 283.59±19.37*#△觀察組 42 325.14±67.15 307.23±34.14 278.32±15.58*# 257.31±13.31*#△t值 0.818 2.679 4.075 7.246 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 細胞因子水平 與術前比，術后8周兩組患者血清VEGF、PIGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，而血清PEDF水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比較(?±s?, pg/mL)

表3 兩組患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比較(?±s?, pg/mL)

注：與術前比，*P＜0.05。VEGF：血管內皮生長因子；PIGF：胎盤生長因子；PEDF：色素上皮衍生因子

組別 例數 VEGF PIGF PEDF術前 術后8周 術前 術后8周 術前 術后8周對照組 42 114.58±19.67 105.54±17.54* 74.54±17.54 65.25±11.54* 1.67±0.28 1.87±0.24*觀察組 42 113.44±19.54 97.25±18.54* 73.54±16.81 54.65±10.36* 1.69±0.23 2.65±0.36*t值 0.266 2.105 0.267 4.430 0.358 11.683 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 并發癥 術后8周觀察組患者并發生總發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者并發癥發生率比較[例(%)]

3 討論

增殖性糖尿病性視網膜病變的發病機制主要是由糖尿病患者血糖升高引起的，長期的高血糖狀態使得微血管發生變化，新生的血管隨著疾病的進展由視網膜進入玻璃體內，而新生的血管由于自身相對脆弱容易出血，進而導致纖維異常增生，增生的纖維會導致視網膜剝脫，進而引發該疾病[5]。在既往對增殖性的糖尿病性視網膜病變的治療中，主要是通過玻璃體切開術對機體內新生的毛細血管、異常纖維增生物及多種視網膜和玻璃體內異物等徹底取出，應用曲安奈德等糖皮質激素可以有效穩固視網膜的屏障，但其治療效果不理想，并發癥較多[6]。

相關研究已經證實，抗VEGF藥物在治療增殖性糖尿病性視網膜病變中的顯著效果，主要是因為增殖性的糖尿病性視網膜病變的發生機制中新生毛細血管的異常增殖，而在其新生毛細血管的形成中，VEGF發揮了重要的作用，抗VEGF藥物則通過降低眼部的VEGF的濃度來抑制新生血管的產生，從而降低新生血管的滲漏、破裂等，使水腫和異常纖維增殖對視網膜造成的牽拉脫離影響，且可有效預防長期用藥后患者出現眼底出血的現象[7]。抗VEGF藥物的應用通過降低新生血管的滲漏、破裂可實現術后組織的水腫，進而起到降低CMT的作用。本研究結果顯示，術后觀察組患者視力改善總有效率顯著高于對照組，Log-MAR視力值顯著低于對照組，術后2、4、8周觀察組患者CMT均低于對照組，提示抗VEGF藥物聯合玻璃體切割術、曲安奈德治療增殖性糖尿病性視網膜病變患者，可改善其視力水平，降低CMT，治療效果顯著。

VEGF是參與增殖性糖尿病性視網膜病變發生的最重要的血管生長因子，會伴隨疾病的發展而升高濃度，促使病情加重；PIGF可誘內皮細胞增殖，患者組織缺血、炎癥狀態下，且呈高表達狀態；PEDF屬于內源性抗氧化因子，分布于視網膜節細胞和內核層的內外緣，其表達水平通常隨血管生長速度減慢而上升[8]。VEGF片段中含有5個可變區和1個恒定區，康柏西普可誘導患者體內的抗體與VEGF的所有亞型結合，阻止其與其他受體結合，進而抑制新生血管形成；同時，康柏西普還可通過抑制相關結締組織生長因子和炎性因子的表達，進而抑制局部纖維和炎性因子的釋放，起到保護視網膜的作用；另外，康柏西普通過對癥下藥，緩解了手術造成的外源性傷害，降低了術后并發癥的發生[9]。本研究結果顯示，術后觀察組患者血清VEGF、PIGF水平及并發癥總發生率均顯著低于對照組，而血清PEDF水平顯著高于對照組，提示抗VEGF藥物聯合玻璃體切割術、曲安奈德治療增殖性糖尿病性視網膜病變患者，可降低血清VEGF、PIGF水平，提高PEDF水平，且安全性較高。

綜上，抗VEGF藥物聯合玻璃體切割手術、曲安奈德治療增殖性糖尿病視網膜病變患者，可以有效改善患者視力水平，降低CMT，調節細胞因子水平，且安全性較高，值得臨床進一步推廣。