張洋婷 盧學昭 李曉娜 仲昭億 王娜 蔡靜 馬愛國 劉玉峰 汪求真

我國是結核病高負擔國家，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的患病率也逐年增高。研究發現，糖尿病患者機體免疫功能降低，發生活動性肺結核(pulmonary tuberculosis，PTB)的風險是一般人群的2～3倍[1]，兩病共患(PTB-DM)的發病率也逐年增高[2-4]。有效的抗結核治療方案需多種抗結核藥物聯合治療6～24個月，但期間會出現不同程度的藥物不良反應，以抗結核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI)最為常見和影響最大。當結核病患者同時罹患糖尿病時，其結核病臨床癥狀更嚴重、治療更復雜、療程更長、預后更差。目前，對PTB-DM患者治療過程中發生ATB-DILI影響因素的報道較少。為此，筆者采用前瞻性隊列研究的方法，收集PTB-DM住院患者的相關臨床資料，分析其發生ATB-DILI的影響因素，為降低ATB-DILI的發生率提供理論依據。

對象和方法

一、研究對象

1.患者選擇：采用前瞻性隊列研究的方法，連續納入2017年10月至2019年3月青島市中心醫院北部院區符合入組標準的458例住院PTB-DM患者作為研究對象。其中，男394例(86.0%)，女64例(14.0%)；年齡范圍為18～90歲，平均年齡為(53.46±13.21)歲。

入組標準：納入自愿參加本次研究的18～90歲且被確診為PTB-DM的患者。排除合并肝功能異常、惡性腫瘤、HIV感染、慢性肝臟疾病、嚴重胃腸道疾病或精神疾病者，以及孕婦或哺乳期女性、服用免疫抑制劑者、溝通障礙者、服用可引起肝損傷藥物者[如非甾體抗炎藥、抗生素、他汀類、降糖藥(格列齊特、格列美脲等)]。本研究通過青島市疾病預防控制中心倫理委員會批準[審批號(2014)-10]，所有研究對象均經知情同意。

由于未見PTB-DM患者在不同暴露因素下發生ATB-DILI的研究報道，故查閱文獻[5]，以單純PTB患者和PTB-DM患者的ATB-DILI發生率(分別為p0=0.052，p1=0.182)分別預測本研究中血糖控制良好和血糖控制不良的PTB-DM患者的ATB-DILI發生率[取α=0.05(單側)，β=0.10]，計算得出血糖控制良好和血糖控制不良組應各納入78例患者，考慮到20%的失訪率，每組應各納入98例患者。本研究納入的血糖控制良好和血糖控制不良的研究對象數均符合樣本量要求。

二、研究方法

1.診斷標準：糖尿病的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]；肺結核的診斷參照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[7]和《WS 288—2017肺結核診斷》[8]。

2.調查方法：通過自行設計的結構式調查問卷收集研究對象治療前的人口學特征(年齡、性別、婚姻狀況、文化水平、職業)、膳食、吸煙、飲酒、體力活動水平、體質量指數(body mass index，BMI)、痰涂片結果、患者類型、結核病臨床癥狀、血生化指標、血常規指標、血糖控制水平、保肝藥物使用情況及種類等信息；隨訪8個月后分析患者發生ATB-DILI的情況及其影響因素。

3.ATB-DILI的程度判讀：結合患者臨床癥狀、肝功能指標、超聲等相關數據，根據ATB-DILI的診斷指南[9]將其嚴重程度分為0～5 級，分別為無肝損傷、輕度肝損傷、中度肝損傷、重度肝損傷、重度肝衰竭和致命。

4.其他主要指標：(1)膳食多樣性：根據食物頻率表統計每例研究對象1周內9類食物消費的種類，采用膳食多樣化評分法(9分類)[10]計算膳食多樣化評分。每消費一類食物計1分，兩類食物計2分，最高為9分；消費同一類食物不重復計分，也不計食物的消費頻次和數量。將評分按膳食多樣化水平分為3個等級：1～3分為不足，4～6分為適中，7～9分為充足。(2)BMI：BMI<18.5為消瘦；18.5≤BMI<24.0為正常；24.0≤BMI<28.0為超重；BMI≥28.0為肥胖[11]。(3)血糖控制不良：因研究對象缺失較多糖化血紅蛋白數值，本研究采用患者入院時空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)作為評價血糖控制水平的指標，以FPG>7.2 mmol/L為血糖控制不良[12]。(4)低蛋白血癥[13]：白蛋白<35 g/L。(5)貧血[13]：血紅蛋白<110 g/L(女性)或<120 g/L(男性)。(6)血脂異常：參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[14]標準將血脂異常分為高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥、混合型高脂血癥。(7)痰涂片結果判斷：分別記為陰性、+、++、+++、++++。

三、質量控制

調查人員均嚴格按照系統培訓的要求進行調查詢問，體格檢查均按規范的方法進行測量。實驗設備定期進行維護保養，保證實驗儀器具備良好的靈敏度和精密度。數據錄入采用雙錄入法，確保數據準確性。

四、統計學處理

結 果

一、ATB-DILI發生情況及單因素分析

458例PTB-DM患者隨訪8個月，發生ATB-DILI者53例(肝損傷組)，發生率為11.6%。ATB-DILI的發生時間范圍為7～240 d，中位數為45(22，68) d。本研究中輕度肝損傷者26例(49.1%)、中度肝損傷者17例(32.0%)、重度肝損傷者10例(18.9%)，無急性肝衰竭和死亡患者。單因素分析顯示，肝損傷組中吸煙、飲酒、低BMI、重度體力活動、貧血、低高密度脂蛋白血癥、空腹血糖平均水平、血糖控制不良患者的比例均明顯高于未發生肝損傷組。具體見表1、2。

表1 各基本特征在發生肝損傷與未發生肝損傷的肺結核合并糖尿病患者中的分布情況 [例(構成比，%)]

續表1

表2 不同臨床指標在發生肝損傷與未發生肝損傷的肺結核合并糖尿病患者中的分布情況

二、膳食多樣化評分

研究對象膳食多樣化評分為(7.32±1.75)分，膳食多樣化水平較高。其中，肝損傷患者的膳食多樣化評分及膳食多樣性充足者比例均明顯低于無肝損傷組。具體見表3。

表3 發生與未發生肝損傷的肺結核合并糖尿病患者膳食多樣化評分情況

三、多因素Cox比例風險回歸分析

以是否發生ATB-DILI為因變量，將單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量進行多因素Cox比例風險回歸分析，變量賦值見表4。結果顯示：在調整了吸煙、體力活動、保肝藥物使用情況和貧血后，飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是PTB-DM患者發生ATB-DILI的危險因素，見表5。

表4 Cox比例風險回歸分析變量賦值表

表5 肺結核合并糖尿病患者發生抗結核藥物性肝損傷影響因素的Cox比例風險回歸分析

討 論

常用的異煙肼和利福平等一線抗結核藥物對肝臟有一定損傷，且25%的肝損傷由異煙肼誘發[15]，這可能與其在肝臟代謝過程產生大量的活性自由基，誘發線粒體腫脹及功能受損、觸發細胞色素C 的釋放并上調凋亡信號，進一步引起肝細胞氧化應激水平升高、激發炎性反應，誘發肝細胞損傷[16]有關；也可能與異煙肼的代謝物直接抑制小鼠線粒體復合物Ⅰ導致氧化應激[17]、誘發HepG2細胞線粒體生物合成障礙[18]有關。而利福平的影響可能與其干擾膽汁酸分泌，并與異煙肼毒性產生協同效應有關[19]。但發生ATB-DILI的確切機制尚無定論。

我國ATB-DILI的發生率為9.5%～10.6%[20-21]。本研究458例PTB-DM患者中ATB-DILI的發生率為11.6%，高于全國ATB-DILI的發生率，也高于單純PTB患者ATB-DILI的發生率(5.2%)[5]，提示相較于單純PTB患者，PTB-DM患者抗結核治療后發生ATB-DILI的現象可能更為常見，這可能與DM患者大多有微血管病變和微循環障礙、毛細血管基底膜增厚、氧彌散功能下降，并累及機體多個臟器缺血缺氧[22]有關，當累及肝臟缺血缺氧時則會引起肝細胞內二氧化碳蓄積、酸中毒，使肝細胞磷酸化能力下降、膽紅素代謝紊亂、白蛋白生成減少，進一步加重抗結核治療患者的肝損傷[23]。本研究由于研究對象糖化血紅蛋白缺失值較多，采用空腹血糖作為血糖控制情況的評價指標，多因素回歸分析發現血糖控制不良是患者發生肝損傷的獨立危險因素，與Lee等[12]和Martinez等[24]研究結論一致，但仍需要今后擴大樣本量進一步探討，并考慮提高糖化血紅蛋白的檢測率，以使用糖化血紅蛋白這一“金標準”來評價二者的風險關聯性。本研究81.1%(43例)的ATB-DILI患者為輕中度肝損傷，且在停用抗結核藥物及進行護肝治療1個月內肝功能均恢復正常；10例發生重度肝損傷的患者均因在臨床癥狀出現1周后才就診，導致肝損傷加重，提示在抗結核藥物治療時，應及時警惕和監測ATB-DILI的發生，做到早發現、早治療，以避免出現不良反應加重、治療時間延長、治療效果不佳的情況。

有研究發現，年齡、性別、飲酒和低蛋白血癥等是發生肝損傷的易感因素[25-28]。但本研究并未發現不同性別和年齡患者發生ATB-DILI的差異。這與吳啟文等[26]研究結果一致，但與何濤等[27]研究結果認為女性是ATB-DILI發生的高危因素不一致，認為可能是研究對象性別構成比不同造成的。本研究中女性占14.0%，而何濤等[27]研究中的占比為54.7%。本研究未發現低蛋白血癥是ATB-DILI發生的危險因素，與楊學敏等[28]研究一致，但與何濤等[27]報道的結果不一致。PTB-DM患者發生肝損傷危險因素的研究目前尚鮮見報道，低蛋白血癥與患者發生肝損傷風險的關聯有待進一步探討。

Cox比例風險回歸分析顯示，飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是PTB-DM患者發生ATB-DILI的獨立危險因素。其中，飲酒患者發生ATB-DILI的比例高于不飲酒者，與程亮等[29]和何濤等[27]研究結論一致，認為與飲酒可誘發肝硬化，造成肝功能異常，不利于藥物吸收及毒素清除相關。同時，結核病是一種與營養不良密切相關的慢性消耗性疾病，其營養不良的發生常以蛋白質-能量營養不良為主(約占40%)，這可能與營養不良可降低參與藥物代謝酶的活性，使藥物結合率和清除率下降，導致患者基礎分解代謝率較高，長期處于蛋白質營養不足狀態，進一步加重PTB患者的ATB-DILI[30]有關；也與抗結核藥物常會引起患者出現一系列胃腸道反應，降低患者食欲，進一步加重營養不良有關，尤其是微量營養素的能量代謝異常。而機體的營養狀況又與膳食多樣性密切相關，膳食多樣性不足會導致營養素缺乏，進而增加肝損傷的發生風險[31]。本研究中，消瘦和膳食多樣性不足的患者發生ATB-DILI的風險分別增加了1.808倍和2.199倍，均與以上研究相符。因此，對于消瘦的患者，應注意其膳食多樣化，及時進行營養支持治療。本研究多因素回歸分析尚未發現吸煙是發生ATB-DILI的獨立危險因素，這與既往有研究認為吸煙產生的有害物質可通過脂質過氧化反應引起細胞毒性[32]，還可抑制谷胱甘肽-S轉移酶、肝微粒體酶的活性，進一步加重ATB-DILI的結論不一致，說明二者相關性還有待進一步研究。

綜上，PTB-DM患者ATB-DILI的發生率較高，血糖控制不良、飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是其發生ATB-DILI的獨立危險因素，為降低PTB-DM患者發生ATB-DILI風險提供了新的線索。但值得注意的是，本研究未包括門診治療患者，可能出現選擇性偏倚。