中國人民解放軍總醫院第八醫學中心結核病醫學部/全軍結核病研究所/全軍結核病防治重點實驗室/結核病診療新技術北京市重點實驗室 《中國防癆雜志》編輯委員會

結核病是嚴重威脅人類健康的主要傳染性疾病之一。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)2021年報告顯示，結核病依然是全球頭號傳染病殺手，2020年全球估算有987萬例新發結核病患者，死亡例數約130萬。中國是世界結核病大國，2020年新發結核病患者數為84.2萬，位居全球第二，HIV陰性結核病死亡率為2.1/10萬[1]。經過幾代人的努力，我國結核病發病率從1990年的170/10萬降低到2019年的58/10萬[2]。但有證據提示，我國肺外結核發病率有增高趨勢[3]。糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)自20世紀40年代應用于臨床以來經歷了80余年的檢驗，因其可以減少滲出和炎性細胞浸潤，穩定溶酶體膜，保護線粒體，減輕充血水腫，緩解支氣管痙攣，改善肺通氣，在非特異性抗炎和抗毒素中發揮強大作用[4]。在結核病治療中也有一席之地。抗結核化學藥物聯合GCs治療結核病的歷史已經有大半個世紀，因GCs可以導致菌群失調、消化性潰瘍、骨質疏松、病理性骨折、股骨頭壞死、腎上腺功能減退等并發癥，一直困擾著結核界。如何規范使用這把“雙刃劍”，如何正確選擇GCs的不同種類、劑型和給藥途徑，以及掌握好治療劑量和用藥療程，在發揮其藥理作用的同時將不良反應降到最低，是對臨床醫生的考驗。目前我國尚未有結核病相關指導綱領或共識。為了規范GCs在結核病治療中的應用，結合中國臨床證據及專家實踐，在借鑒國際研究證據和(或)指南的基礎上，中國人民解放軍總醫院第八醫學中心和《中國防癆雜志》編輯委員會組織專家共同擬定《糖皮質激素在結核病治療中的合理應用專家共識》，供中國結核科醫生用于臨床實踐參考，并為將來進一步改進臨床指南提供基礎。

本共識采用WHO推出的評估、制定與評價系統(Grades of Recommendations Assessment，Develo-pment and Evaluation，GRADE)循證醫學證據質量和推薦強度分級標準[5-6]，結合中國現況指導證據質量[7]，確定推薦等級(表1)。

表1 GRADE證據質量與推薦強度分級

一、結核病的定義和分類

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染性疾病，最常累及肺部，也可影響身體的其他部位，包括胸膜、淋巴結、腹部、腦膜與腦、骨與關節、皮膚、腸道及泌尿生殖系統等。

結核病包括活動性結核病和非活動性結核病。以病變部位分類，活動性結核病可分為肺結核和肺外結核。肺結核是指包含肺實質的結核、氣管支氣管結核和結核性胸膜炎，占各器官結核病總數的80%～90%，是最常見的結核病類型。肺以外器官或部位的結核稱為肺外結核，常見發病部位有淋巴結、腹部、腦膜與腦、骨與關節、皮膚、腸道及泌尿生殖系統等[8-9]。近年來，肺外結核在結核病中所占的比重有所上升，我國2019年發表在EmergingInfectiousDiseases的回顧性研究提示，某胸科醫院結核病患者 33.4% 為肺外結核，66.6%為肺結核[10]。GCs在肺內外結核病尤其在肺外結核病輔助治療中的廣泛應用在國內外文獻均有報道。

二、GCs概述

(一)GCs種類

臨床常用GCs包括內源性的可的松、氫化可的松，以及外源性的潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松等。根據半衰期長短，GCs亦可分為短效、中效和長效三種。短效GCs如可的松(氫化可的松)的生物半衰期為8～12 h。中效GCs如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍和曲安西龍的生物半衰期為12～36 h。長效GCs如地塞米松和倍他米松的生物半衰期為36～54 h[11]。見表2。

表2 常用糖皮質激素類藥物比較[4]

(二)GCs的生理和藥理作用

GCs屬于甾體類化合物，是腎上腺皮質激素的一種，分泌受下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸調節。人體內源性GCs最主要的是氫化可的松(皮質醇)，其次是可的松(皮質酮)。外源性的GCs包括潑尼松(強的松)、潑尼松龍(強的松龍)、甲潑尼龍(甲基強的松龍)、倍他米松和地塞米松等。可的松和潑尼松需在肝臟轉化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發揮激素效應，在肝功能障礙患者體內不能有效代謝為活性氫化可的松及潑尼松龍，而氫化可的松、潑尼松龍及甲潑尼龍等不需經肝臟轉化便可直接發揮作用，更適用于肝功能受損患者[12]。不同的GCs因分子結構不同，藥效和活性及代謝方式不一，如在甾體上增加C1=C2雙鍵，則抗炎作用增強，而鹽皮質激素活性降低；地塞米松是在甾體C-9α上氟化，抗炎活性得以提高，對HPA軸抑制增加，降解減慢；具備C-6α甲基化結構的甲潑尼龍脂溶性增高，透過細胞膜快，透過血腦屏障需30～180 min，而水溶性高的地塞米松需24～72 h，氫化可的松所需的時間更長[13]。

GCs的作用廣泛、復雜，且隨著給藥劑量的變化，靶細胞分布于肝、肺、骨、腦、胃腸平滑肌、骨骼肌、成纖維細胞、淋巴細胞、胸腺等處。生理情況下所分泌的GCs主要影響物質代謝過程，包括糖代謝、脂質代謝、蛋白質代謝，以及水和電解質代謝。超生理劑量的GCs有抗炎、免疫抑制等藥理作用。(1)抗炎作用：GCs具有強大的抗炎作用，對各種原因造成的炎癥反應均有抑制作用，包括感染性、物理性、化學性、免疫性及無菌性炎癥等；(2)免疫抑制和抗過敏作用：GCs能抑制因過敏反應而產生的病理變化，并能抑制組織器官的移植排異反應；(3)抗毒素作用：GCs有強大抗細菌內毒素作用；(4)抗休克作用；(5)允許作用：GCs對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發揮作用創造有利條件；(6)其他作用：對血液與造血系統、中樞神經系統、消化系統的影響，對骨骼的影響，退熱作用，增強應激能力，對結締組織與皮膚的影響[14]。

三、GCs輔助治療結核病

GCs輔助治療結核病的優勢在于：非特異性抗炎和抗毒素作用，抑制病變區毛細血管擴張，降低其血管壁與細胞膜通透性，減少滲出和炎性細胞浸潤；可以穩定細胞內溶酶體膜，保護線粒體，減輕充血、滲出和水腫，減輕機體對結核分枝桿菌的變態反應所致的免疫損傷，同時能緩解支氣管痙攣，改善肺通氣[4]。

(一)GCs輔助治療結核病的基本原則

GCs作為結核病的非病因治療手段，必要時對結核性腦膜炎(tuberculous meningitis)、結核性心包炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、急性血行播散性肺結核、干酪性肺炎等在應用強力有效抗結核藥物的前提下提供GCs輔助治療。GCs治療方案應綜合患者病情及藥物特點制訂，治療方案包括選用品種、劑量、療程和給藥途徑等。所有感染性疾病使用GCs皆應慎重并嚴格掌握適應證[4]。

(二)GCs輔助治療結核病的劑量、用法和療程

目前主張在達到治療目的的情況下盡可能應用低劑量、短療程，必要時使用大劑量。對急性期重癥患者多采用較大劑量短療程治療，以求迅速控制炎癥反應，改善癥狀。一般為潑尼松20～30 mg/d，或等效劑量甲潑尼龍16～24 mg/d，中毒癥狀嚴重或者為結核性腦膜炎時可使用長效制劑地塞米松10 mg/d，病情控制后逐漸減量，療程1～3個月。盡量采用早晨一次性使用的方法[4]，同時應用質子泵抑制劑和鈣劑，以減少藥物不良反應。

(三)GCs在輔助治療結核病中的應用

1. 結核性腦膜炎：結核性腦膜炎是由結核分枝桿菌引起的一種腦膜非化膿性感染性疾病，約占結核病患者的0.6%～1.8%，占肺外結核病的5%～15%。結核分枝桿菌導致患者的相關細胞發生免疫反應，進而出現毒性反應與遲發型超敏反應，最終形成腦膜炎。結核性腦膜炎是最致命的結核病形式，治療不及時可導致約50%的患者死亡或殘疾[15]。實驗室研究結果提示，基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)和血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)被認為在結核性腦膜炎血腦屏障的破壞中發揮了重要作用。GCs可明顯降低結核性腦膜炎患者腦脊液MMP-9的水平，也能抑制結核分枝桿菌誘導VEGF-A產生[16-17]。GCs是當前結核性腦膜炎中最廣泛使用和研究的宿主導向治療藥物。主張早期在全身抗結核治療基礎上使用GCs，目的是減少炎癥滲出物，降低顱內壓，減輕腦水腫，并能改善腦脊液循環，減少椎管粘連梗阻，預防腦積液與腦軟化。越南的一項對545例14歲以上的結核性腦膜炎患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，地塞米松治療與死亡風險降低相關(RR=0.69；95%CI：0.52～0.92；P=0.01)，且報告的嚴重不良事件(如重癥肝炎)，地塞米松治療組明顯少于安慰劑組(0例vs8例，P=0.004)；報告的總不良事件，地塞米松治療組較安慰劑組有明顯差異(186例/274例vs214例/271例，P=0.005)[18]。在2016年的一項綜述中[19]，對7項研究及2項未發表的試驗數據進行匯總分析發現，使用GCs減少了25%的死亡風險(RR=0.75，95%CI：0.65～0.87；n=1337)。建議使用GCs治療結核性腦膜炎，并在開始治療后的1個月內評估效果，以便在認為安全的情況下盡快減量治療。《2019中國中樞神經系統結核病診療指南》推薦中樞神經系統結核病患者，尤其是重癥患者，以及抗結核治療中出現矛盾現象、有脊髓壓迫癥狀的患者接受GCs輔助治療[20]。

臨床上常用于輔助治療結核性腦膜炎的GCs劑型中，因氫化可的松為短效制劑，難以維持24 h相對穩定的藥物濃度；而口服潑尼松，對于有嘔吐癥狀的患者不能保證吸收；故地塞米松是最常用的藥物，應用途徑有靜脈滴注、口服、鞘內注射。其生理作用強，持續時間長，對水電解質影響小，對腦水腫有獨特療效。在劑量選擇及減量方法上，應依病情酌情而定，劑量范圍以10～20 mg為妥。因甲潑尼龍為中效制劑，脂溶性增高，透過細胞膜快，起效快，半衰期較地塞米松短，容易透過血腦屏障，目前越來越受到臨床醫生的重視，故常在急重癥結核性腦膜炎恢復減量時選用。劑量及用法參考等效劑量地塞米松。

兒童結核性腦膜炎多見于3歲以內的嬰幼兒，是兒童結核病中最嚴重的類型。因嬰幼兒中樞神經系統發育不成熟，血腦屏障功能不完善，免疫功能低下，癥狀比成人嚴重，不及時治療病死率較高。盡早合理應用GCs，是抗結核藥物有效的輔助治療方法，但GCs的劑量和療程要適中[21]。

GCs在治療結核性腦膜炎中的作用已經達成一致意見，但有關鞘內注射GCs的利弊一直是結核性腦膜炎治療中關注的熱點問題。大部分文獻結果提示，異煙肼與GCs聯合鞘內注射治療方法有利于GCs通過血腦屏障，直接提高藥物在腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的濃度，提供高濃度殺菌環境，有效殺死CSF中的結核分枝桿菌，減少炎性滲出，降低病變部位血管通透性，防止腦軟化、腦實質粘連，減少纖維組織增生及蛋白滲出。國內外文獻報道，結核性腦膜炎實施異煙肼聯合地塞米松鞘內注射治療能有效縮短癥狀恢復正常的時間，改善腦脊液各項指標，降低炎性水平，明顯提高患者的生活質量，改善患者情緒，可作為結核性腦膜炎的重要治療方法[22-26]。但有其嚴格適應證：(1)顱內壓較高，全身應用GCs及甘露醇效果不明顯，但不急需做側腦室引流或沒有做側腦室引流條件的患者；(2)腦膜炎控制不理想、顱內壓難以控制者；(3)CSF蛋白量>3.0 g/L者。但目前仍缺乏較高等級的循證醫學證據支持，另外，反復鞘內注射可能增加CSF感染風險也是鞘內注射GCs治療結核性腦膜炎沒有得到廣泛認可的原因之一。

推薦意見1：對病程短、病情輕、無嚴重合并癥，體溫在39.0 ℃以下者，初始劑量為10 mg地塞米松，1次/d，療程盡量控制在1個月；對病程較長、病情重、合并癥多，體溫在39.0 ℃以上者，尤其意識障礙者，初始劑量為0.3～0.4 mg/kg地塞米松，1次/d。待發熱控制、癥狀改善，采取逐漸減量的方法，后續劑量根據神志、體溫、腦脊液蛋白和顱內壓情況遞減，療程盡量控制在1～2個月。(高級證據，強推薦)

推薦意見2：兒童結核性腦膜炎常用潑尼松(或等效劑量的甲潑尼龍)1.5～2 mg·kg-1·d-1，最大劑量45 mg/d；癥狀控制后緩慢減量，總療程一般為8～12周。(中級證據，強推薦)

推薦意見3：腦脊液蛋白明顯增高，>3.0 g/L時，可同時加用鞘內注射，一般為地塞米松2 mg/次及異煙肼100 mg/次，1～2次/周，療程視腦脊液蛋白及顱內壓改善情況而定，當腦脊液蛋白<0.7 g/L時逐漸減少GCs用量。(中級證據，弱推薦)

2. 結核性心包炎(tuberculous pericarditis)：結核性心包炎臨床上通常表現為3種形式：心包積液、積液-縮窄和縮窄性心包炎。早期有心包積液的情況下，在積極抽取心包積液、化療的同時，常規予以GCs治療，減少心包積液滲出，避免或減輕心包膜纖維粘連及增厚，避免心包縮窄而影響心功能[4]。4項隨機對照試驗(HIV陰性，660例)的匯總研究結果表明，通過心包內注射或口服GCs可使全因死亡風險降低約20%(RR=0.80，95%CI：0.59～1.09)，心包炎相關死亡風險減少61%(RR=0.39，95%CI：0.19～0.80)[27]。上述試驗結果表明，GCs輔助治療結核性心包炎療效突出，死亡率和重復心包穿刺率明顯降低。國內指南推薦使用GCs治療結核性心包炎，可改善癥狀，加速心包滲出液的吸收，抑制纖維化進程，減少心包肥厚粘連，防止形成縮窄性心包炎[4]。但對已經形成的心包增厚、粘連及鈣化無效。對于兒童結核性心包炎，心包大量積液在心包穿刺抽液持續引流的同時及時加用GCs，可緩解心包填塞癥狀，減少心包粘連縮窄[21]。

推薦意見4：結核性心包炎急性滲出期，潑尼松20～30 mg/d，口服，1次/d；心包積液消失或積液厚度少于5 mm、體溫正常后可采用小劑量遞減法，每周減1次，每次5 mg，總療程盡可能不超過6周。(高級證據，強推薦)

推薦意見5：對于積液量少于5 mm的積液-縮窄和縮窄性結核性心包炎慢性患者，不推薦應用GCs。(高級證據，強推薦)

推薦意見6：兒童結核性心包炎滲出期應及時加用GCs，總療程一般為3～4周。(中級證據，強推薦)

3. 結核性胸膜炎(tuberculous pleurisy)：結核性胸膜炎也稱結核性滲出性胸膜炎，新版結核病分類中將其劃歸為肺結核[8]，是結核病流行地區胸腔積液的最常見病因[28]。當壁層和臟層胸膜干酪樣結核病灶破潰，和(或)機體對結核分枝桿菌抗原產生遲發型超敏反應，滲出的液體積聚于胸腔而引起；或滲出的纖維蛋白沉積于胸膜表面形成胸膜肥厚、粘連、分隔及包裹。如果治療不當或不及時，可能延誤病情及導致胸膜增厚粘連，可致患者呼吸功能受損。GCs主要用于機體對結核分枝桿菌抗原產生遲發型超敏反應的結核性胸膜炎患者，可以有效減輕機體的變態反應及炎癥反應，有改善結核中毒癥狀，加速胸腔積液吸收，減少胸膜肥厚和粘連，減少纖維化，減少對臟器功能損害的作用。幾項臨床試驗表明，在接受GCs治療的結核性胸膜炎患者中，殘留胸腔積液，以及6個月后胸部X線檢查出現胸膜增厚和胸膜粘連的風險明顯降低[29-30]。

《結核性胸膜炎臨床路徑(2019年版)》明確了應用GCs可以輔助治療結核性胸膜炎[31]。用法：急性結核性滲出性胸膜炎患者中毒癥狀較為嚴重，胸腔積液較多，可在化療和引流的同時應用潑尼松治療，每日15～30 mg，1次/d，口服，待體溫正常，全身中毒癥狀消除，胸腔積液逐漸吸收后逐漸減量，一般療程不超過4周。對胸膜炎已轉為慢性者，不宜使用激素治療。但也有一篇文獻比較了結核性胸膜炎患者應用GCs治療(60例)和未應用GCs治療(112例)的結果，認為早期GCs輔助治療對結核性胸膜炎患者的肺功能無明顯影響[32]。兒童患結核性胸膜炎時，治療方案的選擇與成人存在一定差異，應根據年齡、體質量(體表面積更佳)、疾病嚴重程度和患兒對治療的反應確定GCs治療方案。注意密切觀察不良反應，以避免或降低GCs對患兒生長和發育的影響[21]。

推薦意見7：胸腔積液在急性滲出期，結核中毒癥狀明顯，影像學提示胸腔積液增長較快時，潑尼松劑量為20～30 mg/d，體溫正常后可采用小劑量遞減法，每周減1～2次，每次5 mg，總療程盡量不超過4周。(中級證據，強推薦)

推薦意見8：對于胸膜廣泛肥厚粘連的慢性結核性胸膜炎患者，不推薦應用GCs。(高級證據，強推薦)

推薦意見9：對于胸膜肥厚伴胸腔積液的混合型結核性胸膜炎患者，屬于慢性患者，不宜使用GCs輔助治療。(高級證據，強推薦)

推薦意見10：對于兒童結核性胸膜炎，中等量以上的胸腔積液、結核性多漿膜腔積液，潑尼松1 mg·kg-1·d-1，最大劑量45 mg/d，1～2 周后減量，總療程一般4～6周。(中級證據，強推薦)

4. 結核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)：結核性腹膜炎是較為常見的肺外結核之一。占全部結核病患者的0.1%～0.7%[33]。同結核性胸膜炎相似，結核性腹膜炎的炎性纖維化過程會導致粘連及腸梗阻。GCs可直接抑制炎性及變態反應，減少腹腔積液繼續滲出，促進吸收，減輕腹膜增厚和粘連。多項研究顯示，在結核性腹膜炎中應用GCs治療可帶來獲益，GCs聯合抗結核藥物化學治療可降低結核性腹膜炎患者的死亡率和并發癥發生率。GCs主要適用于滲出型結核性腹膜炎，尤其是伴有高熱的嚴重結核中毒癥狀或結核性腹膜炎伴有大量盆腹腔積液的患者[34-35]。對于粘連型和干酪型結核性腹膜炎，應用GCs不僅不能緩解粘連和腸梗阻，還會增加腸穿孔和局部、全身播散的風險[36-38]。

推薦意見11：滲出型結核性腹膜炎在全身抗結核治療、積極抽積液后，高熱等結核中毒癥狀無緩解，危及重要臟器功能時可加用潑尼松20～30 mg/d，體溫正常后可采用小劑量遞減法，每周減1次，每次5 mg，總療程盡量不超過6周。(中級證據，強推薦)

推薦意見12：粘連型結核性腹膜炎應用GCs可能導致腸穿孔或腸系膜淋巴結結核破潰，引起彌漫性腹膜炎，故不推薦。(高級證據，強推薦)

推薦意見13：干酪型結核性腹膜炎禁用激素。(高級證據，強推薦)

5. 血行播散性肺結核(hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis)：血行播散性肺結核，也稱粟粒性肺結核。感染肺部的結核分枝桿菌經過淋巴管引流，到達肺門淋巴結后，再次進入血液循環，播散到肺部。如果一次性播散的菌量大，中毒癥狀嚴重，肺內病變廣泛，肺部CT掃描呈現大小、分布、密度“三均勻”的粟粒樣小結節，稱急性血行播散性肺結核。如果結核分枝桿菌少量多次進入血液循環，病程呈亞急性過程，肺部CT掃描呈現大小及分布不均勻的結節，稱亞急性血行播散性肺結核。當出現急性血行播散性肺結核時，患者高熱、乏力、納差明顯，呼吸急促，抗結核藥物聯合GCs有利于控制結核分枝桿菌的急性播散過程和全身超敏反應，減輕變態反應所致全身臟器的免疫損傷，改善高熱、乏力等中毒癥狀，保護重要臟器功能。但20世紀末期的小部分研究認為，GCs在粟粒性結核病合并急性呼吸窘迫綜合征治療中的作用仍有爭議[39]。近年來，大部分國內研究顯示，急性血行播散性肺結核應用GCs輔助治療，臨床療效突出，觀察組患者總有效率明顯高于對照組患者(98.0%vs80.0%，P=0.011)，平均癥狀改善時間明顯縮短[呼吸困難改善時間：(2.3±0.5) dvs(9.0±0.8) d，P=0.009]，且可降低急性呼吸窘迫綜合征(2.0%vs12.0%)及藥物性肝損傷(4.0%vs10.0%)等不良反應發生率(P<0.05)[4, 40-41]。

推薦意見14：在全身抗結核治療后，高熱等結核中毒癥狀無緩解，和(或)出現頭痛、惡心、嘔吐等高顱壓癥狀時，可加用甲潑尼龍，起始劑量為每次24 mg，1次/d，靜脈滴注，根據體溫、其他生命體征和肺部病灶吸收情況，逐漸減少劑量，總療程通常不超過8周。如果并發結核性腦膜炎則參照結核性腦膜炎推薦意見。(中級證據，強推薦)

6. 結核性干酪性肺炎(tuberculosis caseous pneumonia)：結核性干酪性肺炎為繼發性肺結核的一種急性表現形式。胸部X線攝片或胸部CT掃描表現為大葉性肺炎，為大片干酪壞死組織及急性炎性滲出所致，屬于急性重癥肺結核。由于感染結核分枝桿菌菌量大、致病力強，宿主免疫功能低下，病情相對急重，中毒癥狀十分嚴重，表現為高熱、呼吸急促，甚至出現中毒性休克，危及生命[42]。Mishin[43]研究發現，結核性干酪性肺炎患者腎上腺皮質功能障礙表現為外周血可的松濃度高于氫化可的松濃度，激素代謝異常和功能改變可能是干酪性肺炎發病機制和干酪性肺組織壞死程度的實質。在有效抗結核治療聯合氫化可的松治療時，外周血氫化可的松濃度有明顯升高趨勢，代謝和淋巴細胞功能活動趨于正常。馬亮亮等[44]報道，觀察組應用常規抗結核治療加GCs，對照組僅用常規抗結核治療。治療4、6、8周后臨床主要癥狀好轉率明顯高于對照組(60.9%vs28.3%，73.9%vs47.8%，91.3%vs71.7%；P值均<0.05)，肺部病灶總體吸收較對照組快(52.2%vs28.3%，76.1%vs45.7%，95.7%vs73.9%；P值均<0.05)。GCs能夠減輕機體因變態反應所致的免疫損傷，迅速降低毛細血管通透性，減少細胞和體液滲出和急性炎性介質的釋放，抑制纖維母細胞增生，阻止組織中膠原纖維和肉芽組織生成[44-46]，促進加快病灶的吸收，避免支氣管受損而導致肺組織結構不可逆性破壞和形成空洞，改善肺通氣，緩解全身中毒癥狀，能夠較好地降低體溫，緩解支氣管痙攣，提高患者生活和生命質量。

推薦意見15：當中毒癥狀明顯時可靜脈輸注GCs。一般選用地塞米松10 mg(或等效劑量的甲潑尼龍)，1次/d，待中毒癥狀和肺部病灶吸收后，每7～10 d減量1次，根據癥狀和影像學好轉情況改為潑尼松或甲潑尼龍口服，逐漸減量，直至減完，總療程通常不超過6周。(中級證據，弱推薦)

7. 眼結核：也稱結核性眼內炎。眼結核的發生率約為 0.1%～1.5%。結核分枝桿菌可導致結膜肉芽腫、結節性鞏膜炎和間質性角膜炎的形成。淚腺、眼眶和結膜干酪樣肉芽腫很少見，但也可能發生[47]。眼內結構也是結核分枝桿菌的攻擊目標，可能導致肉芽腫性葡萄膜炎、繼發性青光眼和白內障、玻璃體炎、視網膜血管炎、視神經炎等。以結核性葡萄膜炎最常見，是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性肉芽腫性增殖病變，源于體內的感染，其感染途徑有經血行播散和鞏膜結核直接感染。眼葡萄膜血管豐富，有利于細菌的停留，是結核病的好發部位。結核性葡萄膜炎繼發于身體其他部位的結核病灶，一般除急性粟粒性肺結核為全身播散外，很少和活動性肺結核同時存在。因患者免疫反應不同，按病變性質可分為兩種主要類型：第一型為單純的結核感染，由結核分枝桿菌直接侵犯眼組織；第二型為過敏反應所致，眼組織對結核分枝桿菌蛋白發生變態反應性炎癥，其特點為急性病變伴有明顯的滲出[48-49]。國外文獻報道，全身性應用GCs治療后視力改善的患者(78.6%)多于單純抗結核治療(50.0%)和抗結核治療后再應用GCs(50.0%)的患者[49-51]。而國內文獻報道，GCs可減少眼組織纖維化及瘢痕形成，保護器官正常功能。

推薦意見16：在規律抗結核化療的基礎上，口服潑尼松20～30 mg/d，根據患者眼部炎癥消退情況逐漸減量，每周減1～2次，每次5 mg，總療程通常不超過6周。(中級證據，強推薦)

推薦意見17：前葡萄膜炎可以局部使用GCs滴眼。急性期：1%醋酸潑尼松龍或 0.1%地塞米松，開始點眼頻度高，炎癥控制后點眼頻度逐漸遞減。恢復期使用0.1%氟甲松龍，點眼頻度應逐漸遞減。長期使用要監測眼壓和晶狀體混濁；結核性葡萄膜炎合并黃斑水腫患者接受球周注射GCs治療，可使黃斑水腫明顯減輕，視力得到提高。建議使用甲潑尼龍 40 mg/ml，作用持續 12～36 h，治療效果不佳可考慮停用。(中級證據，弱推薦)

8. 喉結核：喉結核是由結核分枝桿菌引起的以喉部受感染組織肉芽腫形成和細胞介導的變態反應為特征的慢性細菌感染性疾病，分為原發性喉結核和繼發性喉結核。多由活動性肺結核、氣管支氣管結核經呼吸道播散而來，原發于喉部的極少。臨床表現為聲音嘶啞、咽痛、吞咽困難、呼吸困難等。喉鏡或支氣管鏡下表現為炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、粘連瘢痕型，以前三種類型常見。炎癥浸潤型屬于喉結核早期，此時喉部充血水腫明顯，影響聲門活動，早期應用GCs可迅速消除癥狀，縮短病程，預防后遺癥的發生，最大限度保護喉部功能。有文獻報道，西藏高原地區49例繼發性喉結核患者中，15例因診斷為慢性喉炎，未進行抗結核治療，僅口服或霧化吸入GCs后病情加重，同時提出喉結核在出現喉粘連或Ⅱ°～Ⅲ°喉源性呼吸困難時才可使用激素[52-53]。有文獻報道，GCs有助于減輕喉頭水腫，對已發生喉頭水腫的患者，使用短程(3～5 d)大劑量(30～40 mg/kg)甲潑尼龍的同時，應密切注意氣道通暢情況，必要時行氣管切開[13]。當炎癥浸潤型喉結核局部充血水腫明顯，出現呼吸困難時可以在抗結核治療的同時霧化吸入GCs減輕癥狀，改善通氣。

推薦意見18：霧化吸入GCs用于喉結核急性炎癥浸潤的輔助治療，可減輕充血水腫，緩解癥狀。(中級證據，弱推薦)

9. 抗結核藥物過敏反應：抗結核藥物引起的剝脫性皮炎、過敏性休克等，在停用引起過敏的抗結核藥物的同時，可加用GCs治療。參照《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》[4]，立即停用一切可疑致敏藥物及結構相似藥物，GCs是治療藥疹的首選藥物，應及早、足量應用。

推薦意見19：輕中度藥疹可給予潑尼松 40～60 mg/d，重度藥疹可用到甲潑尼龍 80～120 mg/d，連續使用3～5 d，根據結核病嚴重程度，酌情減量，可在2～4 周內減至停藥；過敏性休克宜采用沖擊劑量，一般用地塞米松10～20 mg(其他靜脈用GCs按地塞米松相應劑量換算應用)，可根據病情迅速減停。(高級證據，強推薦)

10. 結核病合并相關疾病：哮喘[54]、系統性紅斑狼瘡[55]、類風濕性關節炎[56]、皮肌炎[57]、腎病綜合征等[58]，這些需用GCs控制病情的疾病，當合并結核病時，只要嚴格掌握GCs使用方法、劑量和時間，兩病兼顧，可以實現雙重獲益[59-60]。

推薦意見20：GCs劑量及療程參照各疾病相關共識、指南或路徑。(高級證據，強推薦)

(四)下列情況慎用GCs[4]

1. 耐多藥結核病：GCs可使患者免疫功能受到抑制，在無有效化療方案治療的情況下可增加病灶擴散的危險，使病情惡化。

2. 活動性肺結核合并HIV/AIDS者及結核分枝桿菌與HIV雙重感染者：該類患者細胞免疫功能已經嚴重下降，應用GCs可使細胞免疫功能抑制更嚴重，導致病情惡化。

3. 脊柱結核椎旁膿腫、淋巴結結核膿腫、皮膚結核膿腫等深淺部位的結核性膿腫：應用GCs會增加結核分枝桿菌播散的機會，造成病情惡化。

4. 肺結核合并糖尿病：GCs加重糖代謝紊亂，抑制免疫功能，可加重結核病。

5. 妊娠肺結核：妊娠期及分娩后機體免疫功能下降，分娩時腹壓急劇下降，易導致肺結核惡化，GCs進一步抑制細胞免疫功能，更易導致病情惡化。另外，GCs可使孕婦和胎兒的糖代謝紊亂，影響胎兒的發育，誘發感染可導致產褥熱。

6. 肺結核合并嚴重高血壓：GCs應用后可致鈉、水潴留而使血壓升高，容易導致腦血管意外。

7. 結核病合并活動性消化性潰瘍：GCs易加重潰瘍，導致出血和穿孔等嚴重并發癥。

8. 結核病合并骨質疏松癥、肌萎縮：長期應用GCs的嚴重并發癥之一是骨質疏松；長期大劑量使用GCs可促進蛋白質代謝，抑制蛋白質合成而造成負氮平衡，使肌肉萎縮。

9. 結核病合并嚴重精神病：應用GCs可能會出現精神錯亂，焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變，嚴重時可誘發精神失常、癲癇發作。

10. 結核病合并其他感染性疾病(細菌、真菌、病毒)：GCs必須與有效的抗生素或抗真菌、抗病毒藥物合用，以防感染擴散及加重。

推薦意見21：上述情況應用GCs存在病情加重、惡化風險[61-63]，不推薦使用GCs。(高級證據，強推薦)

推薦意見22：對于必須用GCs才能控制的疾病，挽救患者生命時，如果合并上述情況，可在積極治療原發疾病、嚴密監測上述病情變化的同時，慎重使用GCs類藥物。(中級證據，弱推薦)

四、GCs與抗結核藥物的相互作用

GCs可改善患者應激能力，增進食欲，并減少抗結核藥物不良反應，而與抗結核藥物聯合展開短期治療，可增加抗結核治療功效，更好地促使病變吸收。

潑尼松龍與異煙肼合用時，潑尼松龍可通過兩種機制降低異煙肼濃度：(1)乙酰化率增加；(2)腎清除率增加。快乙酰化者更為顯著，應適當調整劑量[64-65]。

利福平對藥物轉運體中的P-糖蛋白和多藥耐藥相關蛋白2存在誘導作用而限制藥物的吸收；通過誘導肝酶可增加GCs代謝并縮短其半衰期；也可誘導CYP3A4酶復合物增強GCs的代謝，導致后者濃度急劇下降(約50%)，需要增加GCs的劑量[66-68]。

一項研究證實，潑尼松會增加胸腔積液中吡嗪酰胺的濃度，但不影響血清吡嗪酰胺濃度，胸腔積液/血清吡嗪酰胺比值由0.465增加到0.542[69]，結核性胸膜炎患者應注意調整劑量。

五、GCs在結核病應用中的不良反應及應對措施[4]

GCs具有起效快、療效好等優點，但作為一把“雙刃劍”，在使用過程中隨之而來的不良反應不容忽視。常見不良反應包括停藥反應、反跳現象、醫源性腎上腺皮質功能亢進、誘發或加重感染、誘發和加重潰瘍、導致骨質疏松和肌肉萎縮等。GCs的不良反應與用藥品種、劑量、療程、劑型及用法等明顯相關，在使用中應密切監測，如感染、代謝紊亂(水電解質、血糖、血脂)、體質量增加、出血傾向、血壓異常、骨質疏松、股骨頭壞死等。小兒應監測生長和發育情況。

1. 停藥反應：長期中或大劑量使用GCs時，減量過快或突然停用可出現腎上腺皮質功能減退樣癥狀，輕者表現為精神萎靡、乏力、食欲減退、關節和肌肉疼痛，重者可出現發熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至可發生腎上腺皮質危象，需及時搶救。

2. 反跳現象：在長期使用GCs時，減量過快或突然停用可使原發病復發或加重，應恢復GCs治療并常需加大劑量，穩定后再慢慢減量。

醫源性腎上腺皮質功能亢進：因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、血糖升高等，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。

3. 誘發或加重感染：因GCs抑制機體防御功能所致。長期應用常可誘發感染或使體內潛在病灶或靜止結核病灶擴散、惡化，風險隨治療劑量和持續時間呈線性增加，常見的有細菌、病毒和真菌感染。可同時加用抗生素控制感染。潑尼松<10 mg/d是較為安全的劑量[62]。

4. 誘發和加重潰瘍：GCs可誘發消化性潰瘍病或使原有潰瘍病加重，其發生與GCs劑量有密切關系，故應避免GCs與其他促進胃酸分泌或損傷胃黏膜屏障的藥物如咖啡因、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等合用[62]。

5. 骨質疏松和肌肉萎縮：GCs可通過直接和間接機制誘導骨重塑障礙和肌肉萎縮，長期大劑量應用會對肌肉骨骼系統產生臨床顯著的不良反應[64]。可同時補充鈣劑和維生素D，密切監測骨密度。

六、GCs應用于結核病治療時的注意事項

1. 防止交叉過敏：對某一種GCs藥物過敏者，也可能對其他GCs過敏。

2. 使用GCs時可酌情采取的措施：低鈉高鉀高蛋白飲食；補充鈣劑和維生素D；服用預防消化性潰瘍及出血等不良反應的藥物。

3. 合理選擇GCs的品種和劑型：注意根據不同GCs的藥代動力學特性和疾病具體情況選擇GCs。

4. 注意藥物間相互作用：GCs和其他藥物之間存在相互作用，應用時有條件的情況下監測血藥濃度并適當調整藥物劑量。

5. 防止停藥反跳：長期大劑量應用時不能突然停藥，應遵循逐漸減量的原則。

總之，GCs具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等藥理作用，對于多種結核病的急性期，特別是滲出為主的結核病，在早期應用抗結核藥物的同時輔以短程適量GCs治療，可迅速退熱，減輕炎癥滲出，消退積液，減少愈合過程中發生的纖維增生及粘連。臨床應用時，因疾病的復雜性和患者個體差異，必須嚴格掌握適應證，根據患者疾病及治療反應等確定最佳治療方案，謹慎合理使用GCs，同時監測GCs的不良反應，注意GCs停用綜合征和反跳現象等，以便及時調整劑量，正確處理。

執筆者梁建琴 陳志

專家組成員(排名不分先后) 吳雪瓊、梁建琴、陳志、梁艷、安慧茹、王濤、李志明、俞珊(中國人民解放軍總醫院第八醫學中心)；范琳、沙巍、劉一典(同濟大學附屬上海市肺科醫院)；成詩明(中國防癆協會)；王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中國防癆雜志》期刊社)；陳效友(首都醫科大學附屬北京地壇醫院)；陳曉紅、吳迪(福建省福州肺科醫院)；賀建清(四川大學華西醫院)；譚守勇(廣州市胸科醫院)；金鋒(山東省公共衛生臨床中心)；宋言崢(上海市公共衛生臨床中心)；初乃惠、逄宇(首都醫科大學附屬北京胸科醫院/北京市結核病胸部腫瘤研究所)；張彤(首都醫科大學附屬北京佑安醫院)；劉忠達、張尊敬、郭凈(浙江中醫藥大學附屬麗水中醫院)；李國保、張國良(深圳市第三人民醫院)；鹿振輝(上海中醫藥大學附屬龍華醫院)；蔡青山(杭州市紅十字會醫院)

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