外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架治療宮頸高危型HPV感染的療效觀察

石麗瓊 楊宇 岑春華 邱少燕

廣州市第一人民醫院婦科 510100

宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，近來發現宮頸癌的發病率呈逐年增長且更趨年輕化［1］，研究表明高危型HPV 的持續感染與宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）的演變及宮頸癌密切相關［2］，因此，如何早期發現并及時有效清除高危亞型人乳頭瘤病毒（HPV）的感染對于防止宮頸癌的發生至關重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月在廣州市第一人民醫院婦產科門診就診確診感染常見15 種高危HPV 患者206 例，從表1 可見各治療組年齡范圍為20～59 歲，年齡（37.50±8.14）歲，在年齡方面差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）所有患者經分子病理檢測HPV高危分型持續陽性≥1年；（2）液基細胞學檢查未見不典型鱗狀細胞（ASC）和無鱗狀上皮內異常（HSIL/LSIL）；（3）自愿接受紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（Nr-CWS）治療。患者及家屬知情且簽署知情同意書；本研究經廣州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

表1 206例高危HPV感染患者基因分型年齡分布（例）

1.2 研究方法 （1）治療藥物：選擇格瑞仕特生物制藥有限公司生產的外用型Nr-CWS 劑型60 μg/瓶。（2）治療時間：月經干凈后2～4 d。（3）治療方法：上藥前用生理鹽水清理、擦拭干凈陰道內分泌物、充分顯露宮頸并重搽形成微創面，將Nr-CWS 120 μg 用注射用水2～3 ml 稀釋后，取40 μg Nr-CWS 粘藥棉棒植入宮頸管內留置20 min，另將80 μg Nr-CWS粘藥棉貼敷宮頸損傷創面6～8 h，隔日1 次，10 d 為1 個療程。（4）回訪時間：完成最后一次用藥后3 個月復診，隨訪內容包括子宮頸液基細胞學檢查和HPV 分型檢測。（5）評判療效：痊愈為HPV 轉陰、液基細胞學檢測技術（TCT）（-），有效為部分HPV 轉陰、TCT（-）；無效為HPV陽性、TCT（-）。

1.3 統計學分析 采用SPSS 16.0軟件進行數據分析，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，通過不同亞型HPV 對藥物作用的變化評價其治療效果，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

從表2 中可見外用Nr-CWS 治療高危亞型HPV 感染總清除率為79.13%（163/206）；治療HPV16 型和HPV18 型感染總有效率為84.31%（43/51）和83.33%（15/18），二者差異無統計學意義（P＞0.05）；對于HPV16 和HPV18 合并其他單個或多個高危亞型HPV 感染的總有效率分別為82.61%（19/23）和87.50%（7/8），二者差異無統計學意義（P＞0.05）；治療其他單個或多個高危亞型HPV 感染的總有效率為73.13%（49/67）和71.43%（20/28），其療效明顯低于藥物作用HPV16、HPV18亞型的治療效果。

表2 治療后3個月高危HPV各亞型患者療效比較[例（%）]

3 討 論

宮頸癌是目前唯一可能早期發現并預防的婦科癌腫。目前，宮頸癌發病模式研究已從傳統腫瘤研究模式轉變為以“HPV 感染為中心”的新型病因學研究模式，常見的HPV高危病毒有15 種亞型。研究發現HPV 感染與宮頸癌的發生發展密切相關，尤其是高危亞型HPV 持續感染的致癌作用。感染者由于自身免于功能不足未能及時清除病毒致使HPV病毒載量維持在體內較高水平導致持續性感染成為宮頸癌發生的條件性致病因素［3-4］。研究顯示目前臨床上常用重組人干擾素α-2b 凝膠治療HPV 感染，總有效率為55.5%［5］，而重組人干擾素聯合微波治療HPV 感染，總有效率為65.12%［6］，可能與HPV 逃避機體免疫及藥物的作用機制等有關。外用Nr-CWS 是利用現代生物工程技術從紅色諾卡氏菌菌體中提取的細胞壁骨架，它是一種非特異性免疫調節劑，具有免疫原性。其主要成分為胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽（肽聚糖）等。胞壁酸是構成細菌細胞壁的胞壁肽聚糖，能增強身體免疫功能；粘肽是人類免疫系統的免疫增強劑，它能刺激單核噬菌細胞和內皮細胞釋放免疫調控物質如：腫瘤壞死因子α、白介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12）、干擾素α 及表皮生長因子等對機體免疫系統有一定的調節功能，從而發揮其綜合治療作用。

Nr-CWS 的主要作用機理：（1）通過病變部位的創面吸收藥物，向機體釋放免疫調節信號，激活非特異性免疫細胞，如巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞的免疫活性，提高巨噬細胞吞噬力；（2）刺激局部免疫細胞，分泌多種細胞因子，增強宮頸局部的免疫功能及抗病毒、抗感染作用；（3）迅速消除局部炎癥，使受損的宮頸上皮得以修復，加快病變組織的愈合，明顯提高人體的免疫能力有效清除HPV的持續感染。

Nr-CWS 治療宮頸HPV 感染作用確切：Nr-CWS 對清除HPV16 及HPV16 合并其他單個/多個病毒亞型和HPV18 及HPV18合并單個/多個病毒亞型的總有效率分別為84.31%、83.33%和82.61%、87.50%。有研究報道，使用Nr-CWS 治療高危型HPV 的總有效率分別為80%和89%與我們的治療效果基本相符［5，7］。本組觀察對其他亞型高危HPV 感染的清除率雖然低于對HPV16/HPV18 亞型的作用效果，但有效率可達71.43%～73.13%。

Nr-CWS 治療宮頸HPV 感染的臨床應用前景：目前HPV 常見的高危亞型有15種，然而HPV 持續性感染是導致宮頸上皮內瘤樣變（CIN）或癌變發生的主要致病因素［8］，因此，女性定期有針對性進行HPV 和TCT 檢測篩查是及早發現高危HPV持續感染者的重要手段。研究表明提高陰道乳酸菌和抑制細菌性陰道病，保持陰道微生態環境，能夠有助于清除HPV［9］。同時對持續性HPV 感染者選擇外用Nr-CWS 治療是安全、有效和可行的。馮慧等［10］報道子宮頸外用Nr-CWS治療子宮頸HSIL具有不低于宮頸電環形切除術（LEEP）治療的療效，尤其是未生育或者不愿意接受手術治療的女性，外用Nr-CWS 可作為治療子宮頸HSIL 的一種有效且安全選擇。從表1 可見，本組治療的最小年齡為20 歲，最大59 歲，平均年齡37.50 歲，而主要接受治療的患者年齡在30～49 歲，也許是該育齡期的女性患者具有一定的經濟基礎和較強烈的家庭責任感。雖然目前對感染HPV患者治療有多種陰道栓劑或凝膠制劑，然而唯有外用Nr-CWS藥物是粉針劑型，它具有直接作用于宮頸組織的治療特性從而能夠更好發揮抗HPV 的作用。因此，我們認為對于青春期女性應盡早接種宮頸癌疫苗，同時對持續性HPV 亞型感染者應采取積極的治療措施，選擇外用Nr-CWS仍不失為年輕、育齡期女性的安全用藥。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。