膀胱熱灌注化療中導尿管型號的選擇

李靖 王斌 陳彥飛 陳文健 張震

1 廣州醫科大學附屬腫瘤醫院泌尿外科 510095；2 廣州保瑞醫療技術有限公司 510663

膀胱熱灌注化療（HIVEC）是減少中高危膀胱非肌層尿路上皮癌（NMIBC）患者膀胱腫瘤電切術（TURBT）后復發的一種有效治療，目前已被歐洲泌尿外科（EAU）指南及國內膀胱灌注治療專家共識所推薦［1-2］。與國外采用射頻加熱（RITE）原理的膀胱熱灌注系統不同，國內常采用熱傳導熱療（CHT）原理的膀胱熱灌注系統，該系統具有溫控準確，灌注并發癥少，且不需要價格昂貴的帶射頻探針的特制導尿管，僅采用臨床上常用的普通三腔導尿管即可建立循環并進行灌注治療。導尿管型號不同，其對應的主管出管流速不同，如果出管流速過大，則無法維持HIVEC 中的膀胱充盈，如果出管流速過小，則不利于液體回流，導致膀胱內過度充盈，則無法持續進行循環灌注，有研究者認為＜18Fr的三腔導尿管是不被推薦的［3］。目前，關于HIVEC 中導尿管型號如何選擇的研究仍為空白，我們擬采用本中心的研究數據，對該問題進行探討，以期為臨床治療決策的制定與優化提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016 年9 月至2020 年9 月于廣州醫科大學附屬腫瘤醫院行HIVEC治療分別留置16Fr、18Fr、20Fr 三腔導尿管患者為研究對象，排除明確因TURBT 術后血塊或組織碎片反復阻塞尿管者、不穩定性膀胱者或無法查詢到導尿管具體材質、型號或膀胱灌注流速者以及非手術床進行的灌注患者，共42 例納入本次研究中。其中男33例，女9例，平均年齡65歲。根據導尿管的材質與型號進行分組（乳膠管為湛江事達實業有限公司生產，硅膠管為大連庫利艾特醫療制品有限公司生產），18Fr 三腔乳膠尿管14 例，18Fr 三腔硅膠尿管10 例，20Fr 三腔乳膠尿管4 例，20Fr 三腔硅膠尿管3 例，因尿道狹窄或膀胱腫瘤電切術后即留置16Fr三腔導尿管而行HIVEC的病例數為11例，其中乳膠管6例、硅膠尿管5例。

1.2 治療方法 所有患者均按要求進行HIVEC，灌注藥液為絲裂霉素、表柔比星或間歇性無菌水灌注，灌注溫度設定為45 ℃，灌注時間為1 h，誘導灌注為每周1 次，進行4～6 次，灌注后常規行膀胱鏡檢查隨訪。HIVEC 治療過程均由BR-TRG-Ⅰ或Ⅱ型體腔熱灌注治療儀及其管道連接不同材質及型號的導尿管完成，以患者能否按常規要求完成灌注流速為150 ml/min的膀胱熱灌注治療為評判標準。

1.3 導尿管體外流速測量 為測量不同型號導尿管主管腔流速，我們依據相關醫藥行業標準及國標的規范化試驗方法［4-5］，設計并建造一個能提供不同高度靜壓的流量試驗裝置（圖1）。該裝置的靜水頭高度在0～100 cm 內任意可調，通過調節靜水頭的高度來形成不同的液面高度差。同一液位高度差下，測試導管的內徑越大，流量越大；而同一內徑下，液位高度差越大，流量也越大。根據標準要求，導尿管測量時為水平放置，整個系統中導尿管的內徑最小，因而導尿管對水流的阻力最大，因此所測試的流量為導尿管的流量（圖2）。測試時通過卡尺定位導尿管出水口的高度，通過測量導尿管單位時間的出水體積來計算導尿管主管流速。本次測量所用工具的精度均由第三方機構進行校準并出具檢驗報告。

圖1 不同高度靜壓的流量試驗裝置

圖2 導尿管的流量試驗裝置原理圖

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS 19.0 軟件進行分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，數據比較分別采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

在HIVEC 治療中，手術室或灌注室的手術床上緣平面與液袋下緣平面高度差為32 cm，常規設定膀胱灌注流速為150 ml/min并進行循環灌注，以患者是否需術中更換更大型號的導尿管、長時間降低灌注流速或開放短路循環為判斷標準。其中留置18Fr 及20Fr 乳膠或硅膠三腔導尿管者及5 例16Fr三腔硅膠導尿管者均可按常規完成灌注，6 例16Fr三腔乳膠導尿管的患者均無法順利完成常規灌注。

采用測量儀分別對型號為16Fr、18Fr、20Fr 的乳膠及硅膠三腔導尿管進行主管流速測定，測量液體為無菌水，室溫下0～100 cm 的高度差范圍內以10 cm 為間距，在每個高度差對不同型號及材質導尿管的主管流速進行獨立測量5次，發現乳膠三腔導尿管的主管流速均明顯低于同型號的硅膠導尿管，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表1。

表1 各高度差所對應不同型號及材質的三腔導尿管主管出管流速（ml/min，±s）

表1 各高度差所對應不同型號及材質的三腔導尿管主管出管流速（ml/min，±s）

注：16Fr、18Fr、20Fr各組配對分組t檢驗，均P＜0.05

3 討 論

根據2018 年發布的流行病學調查報告，在我國，膀胱癌是泌尿生殖系統各類腫瘤中發病率最高的，男性和女性的發病率分別為8.65 和2.62/100 000［6］。膀胱癌中約75%為NMIBC［7］。對于中高危的NMIBC 患者，為減少膀胱腫瘤的復發概率，TURBT 術后需進行輔助性膀胱內灌注治療［8］。目前，卡介苗（BCG）被廣泛認為是一線的膀胱灌注藥物，但在國內BCG 短缺且價格昂貴，并且BCG 的不良反應發生率高，嚴重時可發生全身毒性反應及過敏反應。其主要不良反應包括膀胱刺激癥狀、血尿、全身流感樣癥狀，少見的不良反應包括結核性敗血癥、前列腺炎、附睪或睪丸炎等［9］。在國外，BCG 同然短缺，如美國也僅有一家供應商提供BCG，導致很多中低危的膀胱癌患者無法獲得或無法足量獲得BCG 的治療［10］。因此，我們迫切需要發展其可替代的療法。新近出版的歐洲泌尿外科指南中指出，對于中高危的NMIBC 患者，HIVEC 提高了藥物的有效性，減少了該部分患者的復發率，而對于既往BCG 治療失敗且不合并有原位癌（CIS）的NMIBC患者仍有療效［1］。

目前，國外研究時間最久并報道最多的熱灌注系統為荷蘭的RITE。關于該系統的文獻最早可追溯于1995年［11］。RITE 熱灌注系統需通過特制的18/20Fr 帶射頻探針的三腔導尿管插入膀胱，通過設備釋放頻率為915 MHz 的微波來加熱膀胱內的藥液。該系統的療效已被多篇文獻證實并被EAU 指南所引用［12-14］。然而，該系統也有其固有的缺點。（1）一次性使用的帶射頻探針及溫度感受器的特制導尿管價格十分昂貴［15］；（2）需要嫻熟的經驗技術才能確保導尿管留置到位［16］；（3）直接的微波輻射導致膀胱內黏膜受熱不均，局部過高的溫度容易灼傷黏膜，局部的溫度不足，則降低療效［17］；（4）灌注治療中途需重新更換灌注藥液，加大了護理負擔并增加了藥物滲漏的風險［18］。針對以上不足，近年來CHT 原理的熱灌注系統已逐步進入臨床，國外的此類設備為英國的Combat Bladder Recirculating System（BRS）和以色列的Unithermia，國內的同類設備為保瑞的BR-TRG 體腔熱灌注治療儀，也是國內進行HIVEC 使用最多的設備。此類設備利用熱傳導原理將藥液進行體外加熱，通過普通的三腔導尿管注入膀胱并建立灌注循環，具有溫控精確、費用便宜、膀胱內溫度分布均勻、不良反應少等特點，尤其對位于膀胱頂壁的腫瘤更有優勢［19］。國外的HIVEC 設備所采用的導尿管型號均有明確說明，如Combat BRS 在循環灌注時采用16Fr 三腔導尿管，而Unithermia 則采用18Fr 三腔導尿管［18］，而國內應用最廣泛的BR-TRG 系統的相關研究對導尿管型號如何選擇卻未有說明。不同型號的導尿管所對應的主管流速不同，這對于能否建立持續的循環灌注或維持膀胱內充盈程度進而影響療效至關重要［20］。

普通體腔熱灌注機的回流動力來源于膀胱內液體平面與藥袋內液體平面的高度差所產生的虹吸效應，高度差越大，虹吸效應越強。灌注時，膀胱進液是靠蠕動泵的動力產生的灌注流量，灌注流量大于回流流量時，則膀胱灌注量增加，當灌注流量與回流流量相同時，可維持膀胱內一定的充盈量。在臨床實際工作中，采用16Fr 乳膠三腔導尿管進行HIVEC 時，患者因膀胱內過度充盈產生強烈的尿急感而無法耐受持續的循環灌注，即使平臥于高度較高的手術床上也無法進行。我們的研究發現，乳膠三腔導尿管的主管流速均明顯低于同型號的硅膠導尿管，尤其16Fr 乳膠三腔導尿管，在普通治療床與液平面常規的高度差范圍下（20～40 cm），其主管流出速度小于普通熱灌注機所采用的常規灌注流速150 ml/min，無法滿足持續循環灌注的條件。如果增加治療床的高度加大虹吸作用，不但會增加患者跌落的風險，且在臨床工作中也難以實現大幅度的調節，而如果將灌注流速降至過低（＜80 ml/min）不但會減少對腫瘤組織的沖刷作用，而且導管會因周圍環境溫度的影響過大，導致輸送至膀胱內藥液無法達到設備所設定的溫度而影響療效。硅膠導尿管在材料的順應性、組織相容性、管內進出口的內徑均優于普通乳膠導尿管，材料相對透明，便于觀察，雖然16Fr硅膠三腔導尿管在主管流速方面初步滿足循環灌注條件，但考慮膀胱癌老年患者居多，其尿道括約肌相對松弛，插入較細的導尿管容易引起尿管外藥液滲漏，且HIVEC 僅短暫留置導尿管，不會長期影響患者的生命質量，所以我們認為對于少數尿道狹窄患者可采用16Fr硅膠三腔導尿管進行循環灌注，而對于絕大部分患者進行HIVEC 時留置18/20Fr三腔導尿管為宜。膀胱內的充盈量除了可以通過熱灌注流出管道上的流速調節閥來實現膀胱內的出入液體平衡，我們還可以根據患者所留置的尿管型號與材質初步判斷主管流出速度，從而調整并設定灌注流速，提高患者在HIVEC時的生命質量。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。