難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普的研究進展

文艷 彭惠

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶 400016

老年性黃斑變性是臨床上一種常見的退行性疾病，致盲率較高。根據(jù)其病理特點，常分為干性老年性黃斑變性和濕性老年性黃斑變性，后者致盲的主要機制是在血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的參與下，黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），進而突破玻璃膜，引起視網(wǎng)膜滲出、出血，最終導(dǎo)致黃斑中央視力喪失[1]，故又將其稱為新生血管性老年性黃斑變性。目前，玻璃體腔內(nèi)注藥、手術(shù)治療、光動力療法等是針對新生血管性老年性黃斑變性治療的主要方法[2]，其中抗VEGF 藥物治療是目前國際上推薦的一線方法。有研究表明，長期重復(fù)使用同一種藥物的部分患者不僅無法從持續(xù)治療中受益，而且視力有繼續(xù)惡化的可能[3-5]。此時，將阿柏西普作為二線治療或許是一種可行的方案。因此，本文將近年來難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普的研究進展作一綜述。

1 難治性新生血管性老年性黃斑變性的定義

由于患者的年齡、基線視力、病變特征及持續(xù)時間的不同，對抗VEGF 藥物的療效存在顯著差異。有研究對新生血管性老年性黃斑變性的應(yīng)答效果提出了評價標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)答不良是指中央視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）與基線比較，降低程度＜25%，具有持續(xù)或新的視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、視網(wǎng)膜內(nèi)液體（intraretinal fluid，IRF）、視網(wǎng)膜下液體（subretinal fluid，SRF），視力提高0～4 個字母；無應(yīng)答是指CRT、IRF、SRF 和/ 或視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment，PED）較基線無改變或增加，在第三針注射后1 個月，視力較基線下降＞5 個字母[6]。既往有研究報道[7]，在抗VEGF 藥物治療過程中可出現(xiàn)高達22.2%的無應(yīng)答者。臨床中常將此類患者歸為難治性新生血管性老年性黃斑變性，但目前關(guān)于其定義尚無共識。Yang等[8]指出，難治性新生血管性老年性黃斑變性應(yīng)定義為每個月1 次，連續(xù)6 次抗VEGF 治療后，在臨床檢查和影像學(xué)檢查中都存在持續(xù)性滲出的證據(jù)或與基線比較出血增加的患者。而事實上，大多數(shù)臨床醫(yī)師把接受抗VEGF 治療1 年內(nèi)仍有持續(xù)性IRF 和/或SRF 的患者診斷為難治性新生血管性老年性黃斑變性，從而采取相應(yīng)的方案調(diào)整。

耐藥現(xiàn)象和快速抗藥反應(yīng)被認為可能與難治性新生血管性老年性黃斑變性相關(guān)。耐藥現(xiàn)象可能是由于患眼內(nèi)VEGF 及其受體表達增加、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化或CNV 生長刺激物向其他生長因子轉(zhuǎn)移[4]。快速抗藥反應(yīng)是指短期內(nèi)予以同種藥物后對藥物的反應(yīng)急劇降低，其可以發(fā)生在初始劑量后或一系列小劑量之后。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高齡及基線視力差是新生血管性老年性黃斑變性治療無效果的獨立危險因素[9]。程子芳等[10]的研究表明，在初次積液吸收時，視力更好的患眼復(fù)發(fā)的可能性更大。因此，難治性新生血管性老年性黃斑變性的發(fā)生可能與多種機制相關(guān)，仍需深入探索。

2 藥物介紹

臨床中常用的抗VEGF 藥物包括單克隆抗體類及融合蛋白類。雷珠單抗是第二代重組人源化單克隆抗體Fab 片段，能與VEGF-A 的各種異構(gòu)體高親和力結(jié)合。同類的貝伐單抗可以結(jié)合所有VEGF 亞型，但該藥在我國用于治療新生血管性老年性黃斑變性屬于超說明書使用。老年性黃斑變性治療試驗研究組等[11]的研究顯示，持續(xù)1 年每個月使用抗VEGF 藥物也不能保持病灶穩(wěn)定性，仍有51.5%接受雷珠單抗、67.4%接受貝伐單抗治療的患者存在持續(xù)的視網(wǎng)膜積液。因此，單抗克隆抗體類藥物在治療新生血管性老年性黃斑變性時存在一定局限性。康柏西普作為國產(chǎn)抗VEGF 藥物，在臨床上已廣泛使用，但缺乏大樣本的國外臨床試驗數(shù)據(jù)。阿柏西普是全球首個完全人源化的融合蛋白，由VEGF 受體（VEGFR-1、VEGFR-2）的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1 的Fc 片段組成。與單克隆抗體類藥物比較，阿柏西普不僅有更高的親和力和更長的半衰期，還可靶向作用于其他VEGF 家族成員，包括不受貝伐單抗和雷珠單抗抑制的VEGF-B和胎盤生長因子，抑制新生血管的同時還可抑制炎癥反應(yīng)。這種結(jié)合特性可能會產(chǎn)生積極的效果，表現(xiàn)出治療難治性新生血管性老年性黃斑變性的優(yōu)勢。

因此，在難治性新生血管性老年性黃斑變性中可改用多靶點、高親和力的阿柏西普，同時阿柏西普在其他抗VEGF 藥物治療無反應(yīng)的新生血管性老年性黃斑變性患者中進行二線治療的效果尚可，其有望抑制更多的血管生成因子，從而提高療效。

3 改用阿柏西普的療效評估

3.1 視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)改變

3.1.1 CRT CRT 是新生血管性老年性黃斑變性治療期間重要的監(jiān)測指標(biāo)。在一項前瞻性研究中，39 例難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普后，CRT 較基線減少（170.3±143.3）μm，其中56%無IRF或SRF[12]。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，PED 高度降低可能是導(dǎo)致整個研究過程中CRT 持續(xù)減少的一個原因。Razavi等[13]招募了雷珠單抗治療無效的新生血管性老年性黃斑變性患者，在換藥后12 個月時，其平均CRT變化為-45.0 μm（P ＜0.001）。Spooner等[14]對共計2 254 只眼的28 項研究進行meta 分析顯示，難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普后，在CRT 和PED 高度等形態(tài)學(xué)方面有顯著改善，可見阿柏西普在減少難治性新生血管性老年性黃斑變性患者CRT 方面效果明確。

3.1.2 PED PED 是視網(wǎng)膜色素上皮的基底層和玻璃膜的內(nèi)膠原層之間的分離，被認為是老年性黃斑變性的突出特征。有研究表明[15]，與改用阿柏西普前比較，換藥后1、3、6 個月時患眼PED 高度分別下降了67.261、93.870、102.174 μm（P=0.001）。Veritti等[16]和Broadhead等[17]隨訪1 年的結(jié)果均表明，改用阿柏西普的新生血管性老年性黃斑變性患者PED 高度顯著降低，但與視力變化無關(guān)。另外，Kim等[18]發(fā)現(xiàn)PED 體積在第8 周時顯著減少（P=0.003），但隨著時間的延長，第48 周時有所增加。因此，改用阿柏西普對降低PED 短期內(nèi)療效肯定，但長期是否獲益仍需進一步的研究。

3.1.3 CNV CNV 的形成是新生血管性老年性黃斑變性的主要致病機制，其形態(tài)及活性變化與治療效果密切相關(guān)。Abri等[19]發(fā)現(xiàn)，在超過6 個月的每月雷珠單抗治療后仍有IRF 和/或SRF 的患者中，無論CNV亞型如何，短期內(nèi)改用阿柏西普均可顯著改善最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、減少CRT及CNV 的病變面積。這可能因為阿柏西普抑制了人胎盤生長因子在誘導(dǎo)炎癥和纖維化嚴(yán)重程度中的作用，從而減少或逆轉(zhuǎn)纖維化過程并導(dǎo)致CNV 消退[20]。

3.1.4 橢圓體帶（ellipsoid zone，EZ）和外界膜（external limiting membrane，ELM）EZ 和ELM的形態(tài)反映了視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)和感光細胞體的完整性。Woronkowicz等[21]發(fā)現(xiàn)，改用阿柏西普后，ELM 和EZ 損傷的大小與BCVA 相關(guān)，與CRT 無關(guān)。這與其他研究結(jié)果類似[22-23]，即EZ 和ELM 的損傷程度可能反映視力恢復(fù)的機會，較小的ELM 破壞區(qū)域可能帶來更大的視覺改善。Coscas等[24]研究了阿柏西普治療新生血管性老年性黃斑變性后視網(wǎng)膜外層的恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)EZ 腫脹情況在第18 個月時從基線的72%下降到30%，EZ 和ELM 的破壞顯著改善。這與Elfandi等[25]的報道類似。可以看出，阿柏西普可改善ELM 和EZ的完整性，同時，將外層視網(wǎng)膜的定量評估與治療結(jié)果相結(jié)合，有望更好地預(yù)測個體對治療的反應(yīng)。

3.1.5 視網(wǎng)膜高反射灶（hyperreflective foci，HF）HF 增殖和遷移可作為老年性黃斑變性進展的生物標(biāo)志物。外層視網(wǎng)膜中HF 的存在與ELM 的破壞密切相關(guān)，較少的HF 可能代表更好的視網(wǎng)膜組織完整性[26]。Abri等[27]研究了33 例難治性新生血管性老年性黃斑變性患者，改用阿柏西普治療后，其HF 有所下降（P=0.02），且與黃斑中心視網(wǎng)膜厚度減小呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，存在HF 的眼睛，其視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改善更明顯，這可能是因為HF 與CNV 的活動性有關(guān)[28]。因此，阿柏西普可減少HF，改善視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，HF 也可作為視網(wǎng)膜解剖學(xué)改善的預(yù)測指標(biāo)。

3.2 視力

Husum等[29]研究表明，難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普后，1 年的平均BCVA 增加了2.8 個字母。Razavi等[13]發(fā)現(xiàn)，大約67.7%的新生血管性老年性黃斑變性患者在基線和第12 個月之間BCVA增加≥1 個字母，＞20%的患者實現(xiàn)了BCVA 增加≥10 個字母的效果。然而，Hamid等[30]發(fā)現(xiàn)，改用阿柏西普后隨訪至1 個月時，患者的BCVA 較基線顯著改善，但在12 個月時，與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在6 個月后患者視力改善就不再持續(xù)[31]。究其原因，可能是由于先前抗VEGF藥物的快速抗藥反應(yīng)，故后期視力并沒有維持。這也提示換用阿柏西普短期內(nèi)可提高視力，但長期來看視力轉(zhuǎn)歸與治療方案及個體對藥物的反應(yīng)有關(guān)。

3.3 注射頻率與方案

Koike等[32]研究表明，換用阿柏西普后，注射間隔由原來的6.73 周延長至9.27 周。Queguiner等[33]也發(fā)現(xiàn)，換藥明顯減少了隨訪和注射頻率。然而，J?rstad等[34]采用了治療-延長方案，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換后平均注射頻率有所減少，但2 年后，大約50%的患眼需要的治療頻率較推薦方案高。一項meta 分析發(fā)現(xiàn)，與雙月注射相比，prn 方案在降低CRT、PED 高度和減少視網(wǎng)膜積液方面效果更明顯[14]。Sarao等[35]也發(fā)現(xiàn)，在雷珠單抗治療半年后改用阿柏西普進行prn 方案，發(fā)現(xiàn)平均注射間隔從5.3 周延長至13.6 周，并產(chǎn)生了長達12 個月的穩(wěn)定視力和形態(tài)學(xué)改善。更少的注射頻率可能是由于阿柏西普比其他抗VEGF 藥物半衰期更長，能在眼內(nèi)維持更久的藥物濃度。基于目前研究，prn 方案或許是難治性新生血管性老年性黃斑變性換用阿柏西普后一種可行的治療策略。

3.4 生活質(zhì)量

Zhu等[36]通過美國國家眼科研究所視覺功能問卷，評估了難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普治療后的患者的視覺相關(guān)的生活質(zhì)量（vision-related quality of life，VR-QoL）評分，結(jié)果表明改用阿柏西普治療可以提高患者的VR-QoL，視力增益越高的患者的VR-QoL 改善越明顯。因此，VR-QoL 的評估可作為一個有用的工具來幫助監(jiān)測疾病進展，并指導(dǎo)難治性新生血管性老年性黃斑變性的治療方案。

4 總結(jié)與展望

抗VEGF 藥物可顯著改善新生血管性老年性黃斑變性患者的臨床癥狀，但在多次重復(fù)使用同一種藥物后效果欠佳。大量研究表明，改用阿柏西普可使難治性新生血管性老年性黃斑變性患者視力、注射頻率得到一定程度的獲益，并且可改善其視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)。因此，換用阿柏西普可作為臨床治療方案中的一種選擇。目前相關(guān)研究多為回顧性，未來仍需更高級別的研究證據(jù)來進一步論證其療效及安全性。