中藥治療糖尿病機制研究進展

王晨 陶慶春 婁錫恩

隨著對糖尿病(diabetic mellitus, DM)發病機制的研究不斷深入，降糖藥物的作用機制也不斷豐富，目前研究表明中藥治療DM主要從刺激胰島素分泌，保護和修復胰島β細胞，改善胰島素抵抗，抑制α-葡萄糖苷酶活性，抑制葡萄糖體內吸收、促進葡萄糖利用，改善機體氧化應激水平等多種途徑發揮降糖作用。具有降糖作用的單味中藥研究是推動中醫藥治療DM的基礎，現深入梳理中藥抗DM機制，選取代表性藥物展示，以幫助臨床醫生組方選藥，也為進一步探索中藥治療DM基礎研究提供參考。

1 中藥通過刺激胰島素分泌達到降血糖作用

能通過促進胰島素分泌這一途徑降低血糖常用的中藥有肉桂、苦杏仁、松花粉、仙鶴草、玉竹、黃芪、知母等。

1.1 肉桂

廖作莊等[1]對鏈脲佐菌素 (streptozotocin，STZ)誘導的DM小鼠模型予肉桂多酚灌胃，肉桂組的血糖明顯降低，血清胰島素增加，胰高血糖素降低，胰島素陽性細胞增加，胰臟細胞中蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt) 及其磷酸化水平也增加；研究提示促進胰島細胞分泌胰島素是肉桂多酚抗DM活性的直接藥理活性之一，且能夠通過誘導胰島細胞Akt調控因子表達來刺激胰島素分泌。Liang Chen等[2]發現桂皮A型原花青素寡聚物能夠很好改善8周齡DM小鼠血液和胰腺中的胰島素濃度。Hlebowitz等[3]對14名健康受試者進行交叉實驗，超聲下觀察發現攝入6 g肉桂能夠降低餐后血糖，延遲胃排空時間。

1.2 苦杏仁

劉雪峰等[4]用杏仁多肽灌胃干預STZ造模DM大鼠，連續30天后發現杏仁多肽能夠顯著降低DM大鼠的血糖水平，且劑量越大效果越明顯，并且對于正常人群的血糖，只會使血糖輕微降低，不會出現低血糖并保護胰島β細胞被STZ破壞；杏仁多肽除了可以降低血糖，還可以降低總膽固醇和甘油三酯的水平，同樣存在劑量關系。生慶海等[5]評估以杏仁粉等為原料制成的復合營養粉對DM大鼠輔助降血糖的功能，杏仁含有豐富的膳食纖維，膳食纖維能夠維持人體組織細胞對胰島素敏感性。

1.3 松花粉

耿越等[6]分別用60%乙醇沉淀的馬尾松花粉多糖和氯磺酸-吡啶法得到硫酸酯化物刺激小鼠胰島β細胞株胰島素分泌量，研究發現酯化多糖不同劑量組均對小鼠胰島β細胞株胰島素分泌具有顯著的促進作用，并且作用的機制與葡萄糖刺激胰島素分泌具有一定的相似性。王升貴等[7]以正常小鼠、四氧嘧啶誘導的DM模型小鼠為材料研究，在空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)試驗中松花苦桑粉能夠降低正常小鼠和四氧嘧啶性DM小鼠的FBG，可能主要通過保護胰島β細胞或促進受損β細胞的修復以及促進胰島素分泌、增加血清胰島素含量有關。

1.4 仙鶴草

仙鶴草中的黃酮類成分通過增強胰島素的釋放進一步增強肝葡糖激酶活性，也可能是通過改變Ca2+濃度，從而對胰島素分泌產生刺激作用來降低血糖[8]；秦靈靈等[9]研究表明仙鶴草提取物對2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM )大鼠具有降糖調脂的治療作用，能夠緩解T2DM胰島素抵抗，推測應與降低血清炎性因子含量有關，提高胰島素敏感性。

1.5 玉竹

用玉竹多糖干預T2DM大鼠模型，與模型組比較玉竹多糖能夠有效降低FBG、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)、甘油三酯( triglyceride，TG)、總膽固醇( total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白膽固醇( low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量，提高血清中空腹胰島素( fasting insulin，FINS)及 C-肽( C-peptide，C-P)含量，這說明玉竹多糖能很好地降低血糖血脂，可有效促進胰島素的分泌[10]。周駿等[11]研究發現玉竹多糖可以顯著改善模型大鼠肝臟細胞病變程度，Western blotting結果顯示玉竹多糖上調Nrf2介導的血紅素加氧酶(heme oxygenase-1,HO-1)參與PI3K/AKT途徑調節細胞脂代謝過程，可以保護機體免受鏈脲佐菌素誘導的病變過程，從而對T2DM的治療起到積極作用。

1.6 黃芪

付茜茹等[12]用黃芪黃酮+葛根黃酮干預DM大鼠，發現黃芪黃酮能顯著降低模型大鼠血糖，黃芪黃酮與葛根黃酮配伍能顯著促進胰島素分泌，調控胰腺PPARα、p38MAPK、IRS2、PI3K、Akt2 mRNA表達，可能與協同緩解胰腺脂毒性及炎癥反應，調控IRS/PI3K/Akt信號通路有關。付兢穎[13]通過網絡藥理學發現黃芪—黃連藥對能有效調節T2DM的糖脂代謝紊亂，調節心血管系統保護胰腺和胰島的結構和細胞功能，刺激胰島素分泌。

1.7 知母

用生知母和鹽知母灌胃21天后檢測小鼠血清中空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、HbA1c以及胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)水平，生知母、鹽知母能夠明顯降低T2DM小鼠FBG，FINS，HbA1c水平，可以明顯升高GLP-1水平，并且發現鹽知母作用優于生知母；從胰島素水平說明知母可能是促進機體胰島素分泌，增加機體對胰島素的敏感性，從而降低血糖[14]。

2 中藥通過保護和修復胰島β細胞達到降血糖作用

南瓜、玉米須、山藥、靈芝、梔子等能夠通過保護和修復胰島β細胞此途徑達到降血糖作用。

2.1 南瓜

王士苗等[15]發現南瓜提取物顯著降低DM小鼠FBG值和丙二醛(malondialdehyde, MDA )含量，同時又顯著升高肝糖元、胰島素含量和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活力水平，但對餐后血糖值影響不顯著，說明南瓜很可能通過修復受損的胰島β細胞使其恢復正常的分泌功能或是促進肝糖元合成及糖類轉化有關，并且與調節小鼠體內氧化應激作用有緊密的聯系。朱紅艷等[16]研究了南瓜多糖對DM大鼠胰島素表達水平的影響，發現南瓜多糖可以改善胰島β細胞的凋亡，保護受損的胰島β細胞。

2.2 玉米須

玉米須總皂苷能夠保護和修復胰島β細胞，降低T2DM患者FBG和餐后2小時血糖[17]；陳艷麗等[18]給予T2DM大鼠模型玉米須提取物灌胃4周后，摘取胰腺進行病理組織觀察，發現給藥組脂肪組織SPARC mRNA和蛋白表達的水平明顯下調，且玉米須對于T2DM大鼠的受損的胰島有修復作用，并且能夠減少胰腺脂肪異位沉積。

2.3 山藥

梁瀟等[19]研究測定山藥零余子多糖的還原能力和對自由基的清除能力，用不同劑量山藥多糖灌胃四氧嘧啶DM小鼠，連續干預30天分別測定每組小鼠不同時期的體重和FBG，結果發現山藥零余子多糖可明顯降低四氧嘧啶DM小鼠血糖，機制可能與增加胰島素分泌、改善受損壞的胰島β細胞功能及清除多余的自由基等有關。楊宏莉等[20]用體外培養正常大鼠胰島細胞，以山藥多糖干預發現山藥多糖對胰島細胞的增殖有明顯促進作用, 保護其活性并抑制胰島細胞凋亡。

2.4 靈芝

肖春等[21]用靈芝多糖不同劑量灌胃DM小鼠，5周后發現高劑量組比對照組的血糖和血清胰島素值顯著降低，且靈芝粗多糖降低DM小鼠的FBG存在劑量依賴關系，并且說明靈芝多糖的降血糖機理不是刺激胰島素的分泌。

2.5 梔子

姚冬冬等[22]建立DM小鼠模型，梔子苷干預30天后，發現治療組小鼠血糖水平降低，血漿胰島素水平升高，口服耐糖量改善，并且梔子苷促進了胰島β細胞增殖，其作用機制與促進胰島β細胞增殖、激活胰島素受體下游Akt通路有關。費曜等[23]研究梔子各提取物能在一定程度上降低T2DM大鼠的高血糖和高血脂，其中梔子水提物對提高胰島素敏感指數，保護胰島β細胞有明顯作用。

此外，上述中的肉桂不僅能夠刺激胰島素也能夠通過修復胰島受損細胞這一機制降血糖，Li R等[24]前期研究表明肉桂多酚可以通過修復DM小鼠胰腺β細胞數量發揮降血糖作用。

3 中藥通過增強胰島素受體的敏感性或增加其數量，改善胰島素抵抗達到降血糖作用

澤瀉、葛根、黃連、牡丹皮、黃芩、人參等能夠通過改善胰島素抵抗降低血糖。

3.1 澤瀉

張偉云等[25]以環氧澤瀉烯不同劑量灌胃T2DM小鼠，連續給藥3周；用油紅O染色法觀察環氧澤瀉烯對3T3-L1前脂肪細胞分化的影響，結果發現環氧澤瀉烯促進3T3-L1前脂肪分化，可能有利于增強胰島素的敏感性，使T2DM小鼠FBG下降，口服葡萄糖耐受試驗過程中的血糖值均有所降低。同時進一步探討得出23-乙酰澤瀉醇B的降低血糖應是由于其激活過氧化物酶體增殖物激活受體，并增加其在脂肪細胞中表達，促進前脂肪細胞分化，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，最終使葡萄糖濃度降低[26]。

3.2 葛根

楊蕾等[27]用葛根素灌胃給藥，葛根素組小鼠FBG降低，FINS升高，β細胞數目增加，并且肝臟中p-AKT水平上調,故葛根發揮降糖作用機制可能與保護胰島β細胞，改善肝臟功能激活胰島素受體下游AKT通路有關。已有研究表明激活乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)活性會抑制脂肪酸氧化，刺激脂質沉積，降低胰島素敏感性，加劇胰島素抵抗[28]，高俊鳳等[29]進一步研究發現葛根素呈劑量依賴性抑制肝臟ACC mRNA表達,葛根素可能通過調節肝臟ACC信號通路減輕T2DM小鼠胰島素抵抗，進一步改善糖脂代謝。

3.3 黃連

研究發現小檗堿通過增加胰島素受體表達來降低血糖，還可以通過改善胰島素抵抗，抑制蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶以及α-糖苷酶的活性，多種途徑作用降糖；小檗堿能夠降低T2DM患者FBG和HbAlc水平，但患者的年齡、小檗堿的日用量、治療的時間等多種因素會影響降糖效果[30]。黃運芳等[31]發現黃連堿和小檗堿回調T2DM小鼠胰島β細胞內色氨酸羥化1(tryptophan hydroxylase1,TPH1)的活性，而黃連堿抑制T2DM小鼠結腸組織中TPH1的活性，TPH1主要控制外周5-羥色胺合成，TPH抑制劑抑制5-羥色胺合成后，可阻斷β細胞增殖，誘導孕鼠葡萄糖不耐受。

3.4 牡丹皮

洪浩等[32]用丹皮多糖(60 mg/kg)，連續灌胃T2DM大鼠5周，研究發現丹皮多糖能夠通過提高肝細胞低親和力胰島素受體最大結合容量，使胰島素敏感性指數增加，改善胰島素抵抗來降低FBG以及改善糖耐量異常。

3.5 黃芩

章常華[33]等采用液質聯用法觀測黃芩—黃連不同配比對HepG2細胞胰島素抵抗模型葡萄糖消耗量的影響；結果顯示1∶2配比、1∶1配比和2∶1配比的高劑量組葡萄糖消耗量顯著升高，且黃芩—黃連1∶1高劑量葡萄糖消耗量最多，機制可能為黃芩苷對于小檗堿發揮降糖作用具有雙向調節效應。鄭小彭等[34]應用黃芩苷治療DM組大鼠，4、8周血糖明顯下降，延緩糖尿病腎病的進展，改善胰島素抵抗，改善腎纖維化，其作用機制可能與黃芩苷通過調節轉化生長因子-β1表達密切相關。

3.6 人參

陳文學等[35]用人參糖肽不同劑量(200、100、50 mg/kg)干預氣陰兩虛型DM大鼠4周，與模型對照組相比，人參糖肽高、中、低劑量組血糖水平明顯降低;人參糖肽高劑量組與人參糖肽中劑量組大鼠TG、膽固醇、MDA、一氧化氮、腫瘤壞死因子、游離脂肪酸、HbAlc水平明顯降低，SOD、谷胱甘肽、胰島素、C肽、肝糖原含量明顯升高，說明注射人參糖肽能夠改善DM大鼠胰腺β細胞功能，改善胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂，促進肝糖原合成和清除自由基及抗脂質過氧化等多種途徑共同發揮降糖作用。

此外上述已展示的靈芝亦可通過改善胰島素抵抗此途徑降糖，劉亞萍等[36]探究菊粉復配靈芝多糖對T2DM大鼠有明顯的降血糖作用，該作用機制可能與改善機體胰島素抵抗、修復肝臟損傷和促進糖原合成有關。

4 中藥通過抑制α-葡萄糖苷酶活性達到降血糖作用

桑葉、絞股藍、苦瓜、山楂等能通過抑制α-葡萄糖苷酶活性達到降血糖作用。

4.1 桑葉、桑枝、桑白皮

李名潔等[37]研究以半數抑制濃度為評價指標，發現桑樹不同藥用部位總生物堿對α-葡萄糖苷酶抑制作用強度為桑枝生物堿>桑葉生物堿>桑白皮生物堿>阿卡波糖。郝蒙蒙等[38]研究發現桑葉黃酮+多糖+生物堿組合在高質量濃度下對抑制α-葡萄糖苷酶表現為協同作用。季濤等[39]以α-葡萄糖苷酶抑制模型對桑葉多組分進行評價，桑葉生物堿與桑葉黃酮配伍、桑葉生物堿與桑葉多糖配伍均表現出協同增效作用，證實桑葉多組分調節血糖的相互作用。

4.2 絞股藍

王同壯等[40]發現絞股藍葉水提物明顯降低DM大鼠的FBG，逆轉了骨骼肌葡萄糖轉運蛋白4的表達，所以絞股藍降低血糖可能與增加骨骼肌肌膜葡萄糖轉運蛋白4蛋白表達和抑制骨骼肌炎癥有關，更有多種途徑而使其發揮整體作用，包括抑制糖苷酶活性、調節糖脂代謝等。

4.3 苦瓜

王忠萍等[41]以苦瓜皂苷對α-葡萄糖苷酶的體外抑制活性為考察指標，考察不同劑量苦瓜皂苷的降血糖活性，發現經純化后苦瓜皂苷的含量由13.98%提高到65.94%，且在一定的濃度范圍內其對α-葡萄糖苷酶的抑制作用呈現出良好的劑量—效應關系。

4.4 山楂、山楂葉

研究通過測定初步純化的山楂粗多糖對α-葡萄糖苷酶活性、胰脂肪酶抑制率和自由基清除率，發現山楂發揮降血糖、降血脂作用應與對α-葡萄糖苷酶較好的抑制作用，提高對胰脂肪酶抑制率以及有良好抗氧化功能相關[42]。

此外杏仁、梔子、澤瀉、人參也能通過抑制α-葡萄糖苷酶機制降糖。崔潔等[43]應用響應面方法發現山杏仁經酶解后具有更好的抗氧化活性和α-葡萄糖苷酶抑制作用。肖小華等[44]觀察發現梔子黃色素具有降低淀粉、蔗糖和麥芽糖負荷小鼠血糖作用，其降糖機制可能為抑制α-糖苷酶。易醒等[45]則發現澤瀉正丁醇萃取部分是潛在的高效α-葡萄糖苷酶抑制劑。劉景圣等[46]研究表明人參皂苷Rg2對α-葡萄糖苷酶的活性抑制為18.1%，人參皂苷Re的抑制率為13.4%。人參皂苷Re、Rg2對α-葡萄糖苷酶的活性有抑制作用。

5 中藥通過抑制葡萄糖體內吸收、促進葡萄糖利用達到降血糖作用

山茱萸總萜通過非胰島素依賴途徑，抑制葡萄糖體內吸收、促進葡萄糖利用從而發揮降糖作用[47]，還有可能通過α-葡萄糖苷酶抑制以及胰島素增敏共同作用來降低DM大鼠血糖。吳茱萸提取物、馬錢素、魚肝油苷和熊果酸持續4周可顯著降低FBG，減輕多食、多飲、多尿和體重減輕，促進葡萄糖利用[48]。

除山茱萸外，張爽等[49]研究發現鹽知母降血糖活性部位均能顯著增加胰島素抵抗，促進脂肪細胞培養基中的葡萄糖消耗量，且鹽知母三氯甲烷層萃取組作用最佳。夏惠等[50]建立Hep G2細胞胰島素抵抗模型，研究發現枸杞多糖可以抑制谷氨酰胺酶2蛋白表達，并且促進糖原合成酶蛋白表達，通過影響糖原合成，從而降低血糖。

6 中藥通過改善機體氧化應激水平達到降血糖作用

炎癥和氧化應激反應是T2DM發生的初始環節，改善機體氧化應激水平能夠對抗DM。許多中藥都有抗氧化作用，如冬蟲夏草、枸杞、昆布等可以使谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、SOD活力顯著提高，血清脂質過氧化物MDA和血清一氧化氮水平降低來增強抗氧化作用。

6.1 冬蟲夏草

徐健等[51]研究采用水煎煮法提取冬蟲夏草，通過單因素試驗和正交試驗篩選并優化冬蟲夏草的最佳提取工藝，設立DM大鼠組與空白對照組，復方北冬蟲夏草各給藥組能夠改善DM大鼠的相關指標，高劑量組大鼠胰島素水平和GSH-Px活力顯著增加，SOD活力極顯著提高。向明等[52]研究發現人工發酵蟲草菌絲明顯降低DM高血糖，升高血清SOD活力，清除自由基。

6.2 枸杞子

胡馨予等[53]用寧夏枸杞子水提取物(lycium barbarum water entract,LBWE)灌胃DM模型組小鼠，連續28天血糖水平顯著降低，四氧嘧啶引起的小鼠體重減輕以及攝食、飲水異常癥狀也得到顯著改善，LBWE改善葡萄糖耐量，另外4周的LBWE口服，可以顯著降低血清中MDA水平并提高SOD和GSH-Px活性，證明寧夏枸杞子水提物通過防止氧化損傷而起到降血糖作用。黑果枸杞多糖可有效抑制 Cu2+/H2O2誘導的蛋白氧化損傷和H2O2誘導的細胞氧化損傷，表明黑果枸杞多糖具有抗氧化及免疫活性[54]。

6.3 昆布

于竹芹等[55]用含有海帶的飼料喂養DM大鼠，研究表明經海帶治療后，動物血清胰島素水平較模型組升高，FBG水平較模型組降低，其血清脂質過氧化物MDA和血清一氧化氮水平低于模型組，而血清SOD和GSH-Px活性高于模型組，說明海帶是通過增強機體的抗氧化作用，促進胰島細胞分泌功能恢復而發揮降血糖作用的。

在上述已展示的中藥仙鶴草、南瓜、桑葉、苦瓜也能夠通過抗氧化機制發揮降糖作用。周曉蓉等[56]研究得出仙鶴草增加GSH-Px活性和降低MDA含量發揮抗DM的作用。趙磊等[57]發現南瓜提取物組較模型組總抗氧化能力和SOD明顯升高，MDA顯著降低，小鼠氧化應激作用得到改善，南瓜可以通過改善小鼠糖代謝、脂代謝、氧化應激等代謝途徑預防小鼠高脂高糖誘導形成IGR。邢琪昌等[58]研究發現桑瓜飲(桑葉、苦瓜)能降低實驗性T2DM大鼠FBG和HbA1c水平，升高肝糖原含量，并提高GSH-Px活力及降低MDA含量，降糖機制可能與減少肝糖原分解和提高機體抗氧化能力有關。

7 結語與展望

國內外治療DM的中藥研究大致概括為四個方面，(1)篩選：根據中醫藥性、辨證，西醫DM的發病機制、藥理學等篩選出可能具有降糖潛能的中藥；(2)證實：運用動物實驗或臨床試驗證實中藥的降糖作用；(3)探求：研究具有降糖作用的中藥的降糖機制和降糖成分；(4)運用：更好的將降糖中藥應用于臨床。所以十幾年來，中醫藥工作者們在中藥降糖方面做了大量的探索，新時期中醫藥降糖應該從何處入手，尋找新的降糖成分還是按照中醫辨證論治實施個體化診治？根據中醫理論，疾病的產生，不止有外因，還有自身體質因素的影響，所以是否可以結合DM患者個人體質的特點與中藥四氣五味以及現代藥理學找到適合不同體質患者的降糖中藥，在湯藥中使用亦或是代茶飲，從而進行個體化治療，這仍需進一步探討。