原發性高血壓中醫證型與客觀化指標相關性研究進展

王子鏵 楊紫文 陳愛菊 解洪剛

原發性高血壓(essential hypertension,EH)是指以體循環動脈壓升高為特征的循環系統疾病。本病屬于中醫學“頭眩”“風眩”范疇。《素問·至真要大論篇》謂“諸風掉眩,皆屬于肝”,《景岳全書》謂“無虛不作眩”,《丹溪治法心要·頭眩》謂“無痰不作眩”,可見中醫學多從肝風、血虛、痰飲論治EH。目前對于EH的中醫辨證分型仍處于不斷探索中,《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年)將高血壓病分為肝火亢盛證、陰虛陽亢證、痰濕壅盛證、陰陽兩虛證[1]。《高血壓中醫診療指南》(2011年)將高血壓病分為肝火上炎證、陰虛陽亢證、瘀血內阻證、痰濕內阻證、腎精不足證、氣血兩虛證及沖任失調證[2]。《中醫內科臨床診療指南眩暈病(原發性高血壓)》(2020年)將高血壓病分為肝火亢盛證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證[3]。近5年來,隨著應用現代醫學的技術和方法對EH中醫證型客觀化研究日趨深入,各中醫證型與客觀化指標之間存在緊密的聯系,現綜述如下。

1 證型與功能指標的相關性

1.1 EH中醫證型與腎功能指標的相關性研究

EH會導致腎小球結構改變,囊內壓升高,濾過功能降低,形成高血壓腎病。黃培紅等[4]檢測各證型微量白蛋白尿(microscale albuminuria,MAU)陽性率,發現氣虛痰濁證MAU陽性率顯著高于陰陽兩虛、陰虛陽亢、肝火亢盛證。徐立思等[5]研究發現陰陽兩虛、痰濕壅盛證患者尿白蛋白數值顯著高于其他證型,且尿白蛋白陽性(尿白蛋白≥20 mg/L)率更高,提示陰陽兩虛證和痰濕壅盛證是EH腎功能損害早期的危險證型。上述研究為EH早期腎損害中醫辨證分型提供了客觀依據,有利于EH客觀化辨證的發展。

1.2 EH中醫證型與心功能指標的相關性研究

EH中醫證型與心功能的相關性研究有利于病情預估和中醫干預治療。解靜等[6]通過分析不同證型EH患者的相對室壁厚度和左心室質量指數,發現肝火亢盛證相對室壁厚度和左心室質量指數最高,多表現為向心性重構;陰陽兩虛證最低,多表現為離心性肥厚。惠麗君等[7]研究顯示EH患者陰陽兩虛證的心律失常發病率為71.3%,顯著高于肝火亢盛證(42.6%)、痰濕壅盛證(57.6%)和陰虛陽亢證(48.3%)。付彥君等[8]分析113例EH患者的心臟彩超及相關指標,發現陰陽兩虛證患者舒張末期容積、收縮末容量均高于肝陽上亢證、陰陽兩虛證、陰虛陽亢證患者。與肝陽上亢證比較,左房前后徑及左室后壁厚度顯著增高,射血分數顯著降低,原因可能為陰陽兩虛證多氣血虧虛,導致心臟射血困難,產生代償性肥厚。

1.3 EH中醫證型與血管結構指標的相關性研究

何云等[9]認為血管內皮一氧化氮(nitric oxide,NO)、內皮素-1(endothelin-1,ET-1)、臂踝脈搏波傳導速度值異常可能與EH患者陰陽兩虛、痰濕壅盛有關。侯丕華等[10]發現痰濕壅盛證動脈粥樣硬化發病率為27.5%,氣陰兩虛證發病率為48.7%,顯著高于肝火亢盛證。葉煥文等[11]研究認為動脈硬化可能是EH痰濕壅盛證發生機制之一,痰濕壅盛證患者的動態動脈硬化指數、對稱性動態動脈硬化指數顯著高于其他證型。原因可能為濕性黏著,脈為血之府,濕邪損傷脈道,形成動脈硬化。頸動脈內膜中膜厚度可以特異性的反應動脈粥樣硬化程度[12]。孫建春[13]通過對120例EH患者頸動脈內膜中膜厚度與中醫證型相關性研究,發現痰濕壅盛證頸動脈內膜中膜厚度水平最高,提示痰濕壅盛證動脈硬化程度較重,患心血管疾病風險更高,是EH的高危證型。

2 證型與生化指標的相關性

2.1 EH中醫證型與高同型半胱氨酸血癥的相關性研究

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人體含硫氨基酸的重要代謝產物,為心血管疾病的獨立危險因子。賈冕等[14]研究表明不同中醫證型EH患者Hcy水平具有差異。痰濕壅盛證Hcy水平顯著高于其他證。另有研究顯示高水平Hcy與痰濕體質和血脂異常有關。痰濕壅盛證的血脂三項,即總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平升高明顯[15]。可見高Hcy水平與中醫的病理產物“痰濕”關系密切,究其原因可能是患者嗜食肥甘厚味,血脂運化失常,聚濕成痰,痰濕體質狀態下人體代謝異常。

2.2 EH中醫證型與血清膽紅素水平的相關性研究

膽紅素氧化可以使細胞免受自由基損傷,預防心血管疾病的發生發展。蘇梅云等[16]分析96例EH患者和30例正常人的糖代謝指標,發現EH患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平最高的證型是痰濕壅盛證,最低的為陰陽兩虛證。提示BIL水平能為EH中醫證型診斷提供一定的客觀依據。由于EH臨床表現的復雜性,加上此研究的樣本量小,尚需將來作進一步探討。

2.3 EH中醫證型與血尿酸的相關性研究

尿酸不僅能夠反映腎臟損傷,還是心腦血管疾病獨立的危險因子[17]。周敏等[18]檢測60例EH患者血尿酸水平,發現陰虛陽亢證顯著高于肝火亢盛證、痰濕壅盛證。王廣[19]發現血尿酸水平陰陽兩虛證最高,其次為痰濕壅盛證,肝火亢盛證最低。可見血尿酸水平與EH中醫證型有密切的相關性:痰濕壅盛證及肝火亢盛證處于EH早期,血尿酸水平較低,對腎臟及心血管損害較輕,隨著EH病程發展,血尿酸水平升高,腎臟及心血管損害程度加重,此時患者多為陰虛陽亢證和陰陽兩虛證。

3 證型與血壓升高因素的相關性

3.1 EH中醫證型與炎癥介質的相關性研究

超敏C-反應蛋白能夠引起人體的炎癥應激反應。袁玉嬌等[20]研究發現痰濕壅盛證C-反應蛋白水平顯著高于陰虛陽亢證、陰陽兩虛證及肝火亢盛證,其中肝陽上亢證C-反應蛋白水平最低。孫建春[13]分析120例EH患者的超敏C-反應蛋白水平,結果顯示實證C-反應蛋白水平明顯低于虛證。可見EH后期伴隨嚴重的炎癥反應時,患者多表現為虛證,且病程進展呈現由實轉虛的趨勢。該研究從分子生物學的角度說明中醫的辨證分型不是粗略、主觀的體系和方法,而是一種客觀、量化指標的投射。

3.2 EH中醫證型與激素水平的相關性研究

激素是調節人體各項生理功能的重要物質之一。姜婷等[21]研究顯示腎氣虧虛證患者性激素水平和睪酮/雌二醇比值明顯下降,提示性激素失調與EH腎氣虧虛證的表達有一定關系。李霽等[22]通過對EH患者瘦素與脂聯素的研究,發現脂聯素水平分布為痰濕壅盛證＜肝火亢盛證＜陰虛陽亢證,瘦素水平為肝火亢盛證＜陰虛陽亢證＜痰濕壅盛證。周文等[23]研究顯示痰濕壅盛證瘦素和抵抗素水平最高,脂聯素水平最低。與上述研究相符,說明痰濕壅盛可能是脂類代謝紊亂的危險因素。

3.3 EH中醫證型與血壓晝夜節律的相關性研究

《靈樞·歲露》曰:“人與天地相參也,與日月相應也。”人體生理與自然界節律有密切的聯系。駱沁文等[24]研究發現痰熱擾心證及肝火擾心證EH患者匹茲堡睡眠質量指數評分顯著高于心脾兩虛證及心腎不交證患者,且24小時平均收縮壓更高,提示痰熱擾心證、肝火擾心證與慢性失眠存在內在聯系。研究表明EH不同證型患者的24小時平均收縮壓和血壓晝夜節律存在顯著差異。葉煥文等[11]發現,夜間杓型節律組EH患者肝火亢盛證發生率最高、陰陽兩虛證最低,非杓型節律組EH患者與之相反。另有研究發現EH肝火亢盛證患者24小時平均脈壓最低,陰陽兩虛證24小時平均脈壓最高,晝夜節律基本消失[25]。該相關性研究提示臨床治療EH時需調節紊亂的晝夜節律,減少夜間心血管事件的發生,可以采用“因時制宜”的治療方法加以干預。

4 證型與高血壓危險因素的相關性

4.1 EH中醫證型與胰島素抵抗的相關性研究

胰島素抵抗指胰島素的生物學效應低于正常水平,是EH前期重要危險因素之一。桂明泰等[26]研究顯示,胰島素抵抗發生率陰陽兩虛證最低,肝火亢盛證次之,痰濕壅盛證最高。朱丹溪認為“實脾土、燥脾濕是治痰濕之本”,但該治法是否有助于改善痰濕壅盛證EH患者胰島素抵抗狀況值得進一步研究證實。

4.2 EH中醫證型與性別、年齡的相關性研究

郭晨賢等[27]研究發現,男性EH患者多表現為肝火亢盛證,女性多表現為陰虛陽亢證。另有研究分析了EH男女性患者的一般資料、病程、血壓分級與EH中醫辨證分型的相關性,結果顯示陰虛陽亢證男女比例約為1∶2,陰陽兩虛證比例相等[28]。隨著年齡增長,主要證型分布呈現由實致虛的演變過程。唐曉婷等[29]研究顯示EH男性患者以肝火亢盛證為主,女性則多表現為陰虛陽亢證。以上研究均表明,EH中醫證型的分布與性別、年齡存在一定聯系。究其原因,可能與男性女性的生活習慣不同有關。男性多嗜食煙酒,性情剛烈,容易傷肝動氣,故多表現肝火亢盛證;女性以血為本,性情柔軟,多傷陰血,所以多表現為陰虛陽亢證。《素問·上古天真論篇》謂“女子六七,三陽脈衰于上,面皆焦,發始白”“男子六八,陽氣衰竭于上,面焦,發鬢斑白”。可見隨著人體年齡增長,氣血逐漸不足,機體機能下降,中醫證型由實證向虛證轉變,故老年人體質多虛。《靈樞·營衛生會》“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀”也說明了這一觀點。

4.3 EH中醫證型與鹽敏感性的相關性研究

白嘉玥等[30]研究發現EH患者血壓隨鹽閾值增加而升高,各中醫證型鹽閾值排序為:腎精虧損證＞肝陽上亢證＞瘀血阻絡證＞痰濕壅盛證,其中痰濕壅盛證與腎精虧損證的鹽閾分布存在顯著差異。從中醫角度分析咸味屬水,與腎相關,咸味過重則傷腎,腎水不足則不能涵養肝陽,則陽亢而無所制約,故陽亢證偏多,與研究結論相符。

4.4 EH中醫證型與靶器官損害的相關性研究

魯成等[31]在研究靶器官損害時發現頸動脈硬化多表現肝腎陰虛證,心室肥厚多表現痰濕壅盛證,血清肌酐值升高多表現為肝腎陰虛證,尿蛋白升高多表現為肝陽上亢證。袁玉嬌等[20]研究發現肝火亢盛證、陰虛陽亢證以腦損害為主,痰濕壅盛證以血管損害為主,陰陽兩虛證以心臟、腎損害為主。蘆波等[32]通過對EH患者中醫證型與尿微量白蛋白/尿肌酐水平的相關性研究,發現痰濕壅盛證患者尿微量白蛋白/尿肌酐水平明顯高于其他證型,提示痰濕壅盛證患者發生早期腎臟損傷的風險更大。陶麗麗[33]研究顯示高血壓性視網膜病變中醫證型分布以陰虛陽亢證最多,而氣虛血瘀證和痰瘀互阻證的比例會隨病程延長逐漸增加。可見EH各中醫證型的表達與靶器官損害有密切的聯系,利用中醫理論闡述其機制或將為其預防、治療提供一定依據,應充分發揮中醫辨證施治的優勢,控制、改善甚至逆轉靶器官的損害。

5 證型與基因表達的相關性

特定的基因組基礎和基因多態性表達可能是中醫證型的多樣性內在原因,研究EH中醫證型與基因及其多態性表達的關系有利于EH客觀化辨證的發展。

5.1 EH中醫證型與腎素—血管緊張素系統相關基因的相關性研究

汪莉等[34]研究發現EH中醫證型與腎素—血管緊張素系統相關基因的表達有關,其中肝火亢盛證、痰濕壅盛證與血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因的協同作用有一定聯系。廖慧玲等[35]研究血管緊張素原基因M235T及T174M表達,結果顯示:與其他證型相比,痰濕壅盛證T174M基因組表達有顯著差異,說明痰濕壅盛證型可能與T174M基因組表達有關。周雪梅等[36]認為AGT rs5049基因型可能是痰濕壅盛證發生機制之一,CC基因型影響EH陰陽兩虛型的表達。ACE的不同基因型會導致人體ACE水平差異。一項Meta分析指出ACE基因D/D基因型以及D等位基因會增加EH發病風險[37]。邵明晶等[38]發現心率變異性(heart rate variability,HRV)指標SDNN、SDANN在D/D組均值最小,I/I組最大,且I/D型肝火亢盛的概率是I/I型的12.625倍。SDNN反映人體自主神經整體變化,SDANN反映交感神經活性,HRV降低常提示自主神經功能紊亂和血壓危險級別升高,ACE基因多態性或許是HRV下降和EH肝火亢盛證發病機制之一。

5.2 EH中醫證型與白細胞介素6基因的相關性研究

白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)參與人體免疫細胞的調節與激活,在炎癥反應中起重要作用。趙外榮[39]認為IL-6基因多態性與EH痰瘀互結證有聯系,發現IL-6基因的C/G基因型主要表現為痰瘀互結證,CC基因型主要表現為肝火亢盛證、腎氣虧虛證和陰虛陽亢證。

5.3 EH中醫證型與白細胞介素10基因的相關性研究

張少言等[40]通過對 IL-10啟動因子區rs1800871基因多態性研究,發現EH陰虛陽亢證患者中,rs1800871位點CT型顯著高于其他基因型。此外,TT型和CT型與EH患者虛實證型變化有密切聯系。

上述研究表明基因的表達和基因多態性決定個體的差異。是否可以根據基因多態性作為EH中醫辨證分型標準,不同的基因表型對EH中醫辨證施治是否具有指導價值,以及中醫治療能否影響到EH患者基因的表達等,都需要進一步研究探索。

6 結語

近5年來,隨著技術水平的進步和研究的不斷深入,EH中醫客觀化研究已經涉及基因層面,但研究中也存在一些不足:(1)EH證候標準繁多,且標準并非統一量化制定,導致研究結果多不具有對比性,對臨床治療缺乏廣泛的指導意義。(2)疾病進程是動態發展的,中醫證候更為復雜多變,EH中醫證型客觀化研究多為臨床觀察,往往缺乏對證型和客觀化指標的追蹤研究。(3)動物模型為EH客觀化研究和探索中醫藥干預的調控機制提供了途徑,而動物模型能否真正反映臨床患者證型的內在變化仍需進一步研究。(4)許多研究的樣本數量過少而缺乏統計學意義,導致醫學資源和時間的浪費。(5)目前仍缺乏EH中醫證型與多因素的相關性研究,EH作為多系統疾病,致病因素往往是多元的,多因素與中醫證型的相關性研究對于中醫客觀化本質的探索不可或缺。(6)臨床EH患者往往患有其他合并證,是一個復雜的個體,會影響中醫證型與單一客觀指標的相關性分析。

筆者認為應在循證醫學的前提下,開展多層次、多指標、多中心、大樣本的臨床研究,結合中醫學臨床經驗與現代醫學客觀指標,更深入地探討EH中醫證型的本質及規律,制定統一的EH中醫辨證分型標準。此外,要規范科研設計,加強動態和綜合研究,客觀評價中醫藥治療高血壓的療效。目前因中醫療效評價多具有主觀性,所以應更加重視觀察治療前后客觀化指標的改變,為中醫臨床治療提供依據。從分子生物學層面進一步闡明中醫藥治療EH的機制與內涵,為EH中醫標準化診療奠定基礎,從而建立完善的辨證方法乃至新的辨證體系。