從腸道有益菌群可激活AhR/ILC3s信號通路探討解毒化濁法改善2型糖尿病胰島素抵抗的理論機制

李光美 趙偉 張婷

胰島素抵抗是2型糖尿病發生發展的中心環節,其機制尚未徹底闡明。芳香烴受體(arylhydrocarbon receptor,AhR)/3-型天然淋巴細胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3s)信號通路是改善2型糖尿病胰島素抵抗的關鍵環節,腸道有益菌群可激活AhR、促進ILC3s分泌白細胞介素22(interleukin-22,IL-22),從而抑制代謝性炎癥、改善胰島素抵抗[1-3]。因此,調節腸道菌群,激活AhR/ILC3s信號通路是改善胰島素抵抗的潛在靶點。目前認為,濁毒與胰島素抵抗密切相關,胰島素抵抗的實質是濁陰為患,從濁毒論治是改善胰島素抵抗的重要法則[4]。然目前解毒化濁法改善胰島素抵抗的機制未明,為進一步明確解毒化濁法改善胰島素抵抗的機制,筆者通過對胰島素抵抗、代謝性炎癥、AhR/ILC3s信號通路、濁毒理論等相關古今文獻進行研究,基于AhR/ILC3s信號通路探析解毒化濁法改善胰島素抵抗的機制。

1 激活AhR/ILC3s信號通路可改善胰島素抵抗

天然淋巴細胞(innate lymphoid cells,ILCs)是新近鑒定的一群缺乏T、B細胞抗原受體的淋巴細胞,屬于天然免疫系統的細胞亞群,ILC3s是人體內重要的一類ILCs亞群,主要分布在腸道、皮膚、胸腺、扁桃體等組織,參與淋巴組織的形成、腸黏膜屏障的構成和腸道穩態的維持、抗菌及抑制代謝性炎癥反應[5]。AhR是一種胞質配體激活的轉錄因子,也是免疫和炎癥的關鍵調節因子,涉及適應性免疫和黏膜屏障功能的調節、腸道穩態的維持[6]。

AhR通過調節上皮淋巴細胞和先天性淋巴細胞的發育而介導抗炎作用,且AhR的表達對于腸內ILC3s細胞的維持、存活功能至關重要,促進ILC3s細胞分泌IL-22,參與淋巴組織的形成、腸黏膜屏障的構成和腸道穩態的維持,抗菌及抑制代謝性炎癥反應[1,5]。研究發現,ILC3s分泌的IL-22在降低體內代謝性炎癥水平同時,保護胰島β細胞免受炎癥和糖毒性的影響,甚至可逆轉高血糖對胰島β細胞的損害作用,并改善胰島素敏感性[1]。AhR配體通過增加腸道防御和減少細菌易位以及全身炎癥來逆轉糖尿病誘導的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗[7],在飲食誘導的肥胖模型小鼠中,通過誘導IL-10和IL-22分泌,激活AhR可預防高脂飲食誘導的胰島素抵抗[8],而在感染結核分枝桿菌的2型糖尿病小鼠中運用IL-22治療可降低血清胰島素水平[2]。除了對腸道屏障功能的影響,AhR激動劑(吲哚)已被證明能有效地刺激腸道內分泌細胞分泌腸促素GLP-1,可有助于改善胰島素抵抗[9]。

2 腸道有益菌群可激活AhR/ILC3s信號通路

腸道菌群是人體內最大的微生態系統,參與人體的物質和能量代謝,腸道菌群失調與人類的各種慢性疾病可能有關,其中包括糖尿病[10],腸道有益菌群可促進腸道黏膜抗炎因子分泌,降低體內代謝性炎癥水平,是改善2型糖尿病胰島素抵抗的關鍵環節[2,10]。

AhR/ILC3s與腸道菌群之間的作用是雙向的。一方面,AhR的激活可以促進B細胞分化為漿細胞,分泌免疫球蛋白A至腸腔,發揮調節腸道免疫功能[6];ILC3s分泌粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子,作用于白介素23受體維持腸內穩態[11]。另一方面,腸道共生細菌代謝物可顯示AhR激動性,例如腸道菌群產生的色氨酸酶可代謝膳食色氨酸為吲哚及其衍生物,其作為AhR配體能激活LIC3s中AHR轉錄因子[3,6],啟動IL-22基因的轉錄,促進ILC3s分泌IL-22[2],分段絲狀菌能夠通過IL-23促進ILC3分泌IL-22,作用于腸道免疫[12]。綜上,腸道有益菌群可激活腸黏膜中的AhR受體,促進ILC3s分泌抗炎因子,通過調節微生物組成來調節抗菌肽的釋放,發揮抵抗腸道病原體的作用。

3 解毒化濁法可改善胰島素抵抗

2型糖尿病屬于中醫的“消渴”范疇,濁毒是中醫學的一種致病因素,在古醫籍中早有記載,但相關內容散在于濁邪和毒邪之中,一直未能形成系統理論,直到近期由于越來越多的學者開始關注這一領域并逐漸形成了濁毒理論服務于臨床。濁毒是一種對人體臟腑經絡、氣血陰陽均能造成嚴重損害的致病因素,也是機體臟腑功能紊亂、氣血運行失常產生的不能及時排出體外而蓄積體內的病理產物[13]。濁毒之病理特性兼“濁”“毒”兩者之長,其致病更加廣泛、兇險、怪異、繁雜、纏綿難愈、變證多端,甚至轉為壞病,目前發現多種慢性難治性疾病均與濁毒有關[14]。胰島素抵抗是2型糖尿病發生發展的中心環節,胰島素抵抗導致2型糖尿病慢性并發癥的多發性、繁雜性、遷延性、反復性及難治性等病理特點與濁毒致病的病理特點完全相符[14]。

目前中醫認為糖脂毒性及低度炎癥是機體組織的“中毒狀態”,糖脂、炎癥等濁邪壅滯于血分,郁久化毒,毒損脈絡,從而促進胰島素功能障礙。“濁毒”既是消渴病的病理產物,同時又是其致病因素,是消渴病發生發展的核心所在[13],胰島素抵抗的關鍵在于濁毒內蘊[4],并提出濁毒瘀滯而致消及解毒化濁法是消渴治療的重要治法的觀點[15]。研究發現,解毒化濁法可通過抑制代謝性炎癥反應,進而改善胰島素抵抗,如具有解毒化濁功效的清熱解毒方能通過調控腫瘤壞死因子-α、IL-6等炎癥因子的水平,從而改善2型糖尿病患者胰島素抵抗[16]。黃連解毒湯可下調胰島素抵抗模型大鼠IL-6的水平,減少腫瘤壞死因子-α的過度表達,降低炎癥反應,從而改善胰島素抵抗[17]。基于解毒化濁創立的中藥復方濁毒清治療糖尿病及其并發癥的機制與其改善胰島素抵抗有關[18]。

4 解毒化濁法可調節腸道菌群、激活AhR/ILC3s信號通路,改善胰島素抵抗

腸道菌群失調與濁毒聚積密切相關,“濁”源于腸道水谷未化,“毒”起于腸道濁邪久聚[19],腸道菌群紊亂可產生各種有害代謝產物和導致腸黏膜屏障功能受損,腸道菌群易位,活化腸源性LPS/TLR-4炎癥通路,從而改善胰島素抵抗[20]。根據“臟毒”理論,清熱解毒法是豐富腸道菌群的調控手段[21],且黃連解毒湯、葛根芩連湯可通過調整腸道菌群,降低體內炎癥因子水平,進而改善胰島素抵抗[22-23]。

AhR在腸道免疫中被廣泛研究,能夠通過誘導代謝酶發揮解毒作用及通過調節免疫細胞發揮免疫調節作用,且已被證明是體內糖脂代謝的重要調節劑,激活AhR受體能夠有效地促進胰島素分泌,從而對糖尿病起到治療的作用[7-8]。天然產物中的黃酮類、吲哚類和芪類物質等作為AhR的外源性配體,廣泛存在于多種中藥材中,且被初步證明可以激活AhR,參與免疫調節[24]。黃酮類成分多具有抗氧化、心臟保護、免疫調節等作用,對AhR具有激動及拮抗作用,如黃連素和山柰酚可以通過激活AhR,上調細胞色素P450酶1A1(CYP1A1)的表達[25-26],槲皮素、兒茶素等可有效誘導NIH3T3細胞致AhR活化[27],黃芩素可表現出類似AhR激動劑的效應,并呈劑量依賴關系[28]。吲哚類生物堿具有抗炎作用,吳茱萸中的吳茱萸次堿、去氫吳茱萸堿均屬于吲哚類生物堿,能顯著激活肝臟中AhR,且吳茱萸次堿的激活效應強于去氫吳茱萸堿[29]。葛根芩連湯、黃連解毒湯、黃連丸、大黃牡丹湯等解毒化濁常用方中均含有AhR配體成分。清腸化濕方能夠激活AhR,上調CYP1A1表達,促進IL-22生成,抑制炎癥水平[30]。大黃牡丹湯可以上調炎癥性腸病大鼠血清中的色氨酸及其代謝產物AhR配體吲哚的水平[31],其改善胰島素抵抗的機制可能與激活了腸道AhR,促進ILC3s分泌IL-22,從而抑制代謝性炎癥有關。

5 小結

以上研究表明,AhR/ILC3s信號通路是聯系腸道菌群—代謝性炎癥—胰島素抵抗的關鍵通路,解毒化濁法可通過調節腸道菌群,激活AhR/ILC3s信號通路,抑制炎癥反應,從而改善胰島素抵抗,這可能是解毒化濁法改善2型糖尿病胰島素抵抗的重要信號通路,也可能是解毒化濁法改善胰島素抵抗的重要機制。目前對解毒化濁法調節腸道菌群,激活AhR/ILC3s信號通路改善胰島素抵抗的研究甚少,但有跡可循,解毒化濁法是臨床治療2型糖尿病胰島素抵抗的有效方法,但作用機制尚不清楚,探討解毒化濁法通過激活AhR/ILC3s信號通路進而改善胰島素抵抗的這一作用機制,為研究解毒化濁法改善胰島素抵抗、治療2型糖尿病提供了新思路。當然,AhR的分布廣泛及其活性復雜,中藥活性成分吸收利用度及半衰期的問題等會給該項研究開發帶來諸多困難,解毒化濁法干預AhR/ILC3s信號通路的研究其實尚未真正開始。