PMS/PMDD與炎癥相關性研究進展

高明周, 張 浩, 孫 亞, 高 占, 李 陽 程勛樹, 于沂弘， 喬明琦, 高冬梅

(1.山東中醫藥大學中醫藥創新研究院， 山東 濟南 250355 2.山東中醫藥大學實驗中心， 山東 濟南 250355 3.山東中醫藥大學中醫學院， 山東 濟南 250355 4.山東中醫藥大學管理學院， 山東 濟南 250355)

經前期綜合征(Premenstrual Syndrome，PMS)為育齡女性高發病，經前煩躁障礙癥(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)為其重癥類型，表現為經前規律性出現情緒障礙及不適的軀體癥狀，影響多達80%的女性，月經來潮后消失或減輕，若不治療，則伴隨女性三十多年直到更年期[1,2]。臨床上，焦慮與抑郁情緒是PMDD患者典型表現，同時伴有學習記憶能力受損，并呈現一些列不適的軀體癥狀，如注意力不集中、易激動、嗜睡、焦慮[3]。而且，煩躁、疲勞和食欲變化，情緒低落和焦慮等也是其主要癥狀表現，且大多數癥狀為中度嚴重。另有孫文君等[4]對多中心人群調查后發現：患者情志抑郁、焦慮且工作能力下降、學習能力下降。《JAMA Psychiatry》最新研究顯示：強迫癥患者大腦炎癥反應相比健康人群有30%的升高，《Nature》也揭示：炎癥與精神疾病存在關聯，包括誘發焦慮、抑郁、頭痛、癲癇，甚至精神錯亂等癥狀[5]。所以，神經炎癥反應是否參與了PMS/PMDD的關鍵發病機制，已成為科研過程亟待解決的科學問題。

1 炎癥機制

炎癥是身體對感染或損傷的應激反應，以維持身體機能正常。在CNS損傷、感染、毒素的刺激下或在自身免疫的作用下會出現神經炎癥，是CNS(腦和脊髓)中由小膠質細胞和星形膠質細胞激活的免疫應答。此時的炎癥已經引起腦內小膠質細胞和星形膠質細胞激活，血腦屏障被破壞，外周免疫細胞進入腦實質內，出現神經炎癥表現。但神經炎癥存在兩面性，其既可觸發炎癥破壞效應，誘發疾病，也可借此發揮神經保護作用，利于神經系統損傷的修復[6]。早有研究顯示：腦內神經炎癥與阿爾茨海默病等多種急慢性神經退行性疾病有關，神經炎癥作為腦內免疫應答，與精神類疾病存在密切發病機制關系[6]。

2 癥與情緒障礙關系

《Post Reproductive Health》專文探討了腦內炎癥反應在PMS/PMDD發病中的關鍵作用[7]。臨床上，炎癥患者常常表現出抑郁及焦慮癥狀，如炎癥性腸病患者伴一定程度的焦慮及抑郁情緒[8]。抑郁癥患者尸檢報告可見血清中IL-1β、IL-6、白介素8(IL-8)和TNF-α高水平表達[9]。抑郁癥動物實驗研究也表明：IL-6、IL-1β、TNF-α或者脂多糖(LPS)能誘導出動物的抑郁樣行為。張海娜等[10]小鼠實驗證實：辛伐他汀能夠降低前額葉皮層IL-1β、TNF-α蛋白水平，抑制NF-κB信號通路，改善小鼠抑郁樣行為。孫一鳴發現：內源性代謝產物犬尿氨酸通過NLRP2炎癥小體介導星形膠質細胞焦亡的作用及機制，證實抑郁癥的神經炎癥假說[11]。基于此，臨床及動物實驗皆證實：促炎細胞因子釋放導致疾病行為和嗜睡癥狀，抑郁、厭食、無食欲、認知障礙、痛覺過敏社交活動減少。而這些皆是PMS臨床癥狀，從這個角度而言，炎癥反應應與PMS/PMDD有所關聯。

3 炎癥與PMDD病因

中醫學認為：PMDD因肝主疏泄功能失常所致，而肝主疏泄可以從神經內分泌等角度加以詮釋[12]。也有觀點認為肝主疏泄是調控人體正常免疫功能活動的核心，維持人體正常免疫功能的基礎[13]。而現代醫學研究認為：PMDD發病機制概括起來分為五大方向，一為遺傳基因突變，二為孕酮及代謝產物四氫孕酮，三為血清素及腦源性因子，四為腦結構及其功能，五為HAP軸、HAG軸及炎癥。

4 C-反應蛋白與經前期癥狀

C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種非特異的炎癥標志物，在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升，調理機體。研究發現：高敏C反應蛋白(hs-CRP)的血清濃度在月經周期中發生規律性變化[14]。國內外PMS/PMDD炎癥機制研究起始于2014年，該研究篩選277名PS患者檢測血清炎癥指標，發現白介素(IL)-2，IL-4，IL-10，IL-12和干擾素(IFN)-γ的水平與年輕女性的月經癥狀嚴重程度和/或PMS正相關[15]。

5 炎癥與PMDD社會因素誘因

流行病學研究顯示：心理因素包括感知壓力，神經質和應對策略與PMS/PMDD密切相關[16]。痛經、疲勞、心理困擾也是女大學生PMS的危險因素。此外，女性經期和經前期癥狀與年齡、體質指數、性生活、生育、月經是否規律、痛經等因素有關[17]。而炎癥還與PMS的某些風險因素高度相關，例如吸煙，抑郁癥狀，年齡增長和體重指數(BMI)升高。已有研究表明：疲勞引起自介素-6(IL-6)的釋放，腦卒中后疲勞(PSF)炎癥因子IL-1β、IL-10表達升高[18]。此外，阿爾茨海默病的神經炎癥隨著年齡的增長而減弱，吸煙可加重炎癥反應,損害患者肺功能，影響COPD患者炎癥因子水平，且神經病理性疼痛的炎癥過程可能通過某個(些)信號轉導通路完成[19]。

6 炎癥、神經內分泌與PMDD

PMS肝氣逆證的發生可能與黃體期血清5-HT、DA、NA水平升高,BDNF、TPH水平降低有關。有研究顯示：細胞因子影響神經遞質功能、海馬神經發生和皮質醇及應激反應途徑，所有這些都與抑郁癥和其他情緒障礙的發生有關[20]。另有研究指出：促炎細胞因子改變神經內分泌功能，神經遞質系統，包括多巴胺和谷氨酸，神經可塑性和邊緣區的神經元活性[21]。

最新研究指出：PMS/PMDD發病機制定位在腦，與海馬、杏仁核、前額葉等關鍵腦區存在密切聯系[22]，且決定個體是否發病的敏感性機制就在于腦內四氫孕酮與GABAA受體介導機制[23]。GABAA受體是廣泛分布于中樞神經系統內、最為普遍的抑制性神經遞質受體,而GABA廣泛分布在哺乳動物大腦中樞神經系統，介導了哺乳動物中樞神經系統中多大多數抑制性神經傳遞GABA能功能異常是情緒疾病關鍵發病機制，反映情緒疾病的易感性，體現在多種神經遞質系統的平衡紊亂。況且，二者所處突觸微環境是神經元突觸所處的內部和外部環境,已被證明與抑郁癥等存在關聯[24]。中樞神經系統星形膠質細胞參與炎性反應,星形膠質細胞的突起也參與突觸結構的形成,提示炎癥反應間接影響突觸功能。炎癥反應導致炎性因子水平升高,使腦內與5-HT、多巴胺(DA)有關的神經元活動增強,這些神經元活動增強可加速中樞單胺類神經遞質的再攝取,降低突觸部位神經遞質濃度,影響突觸微環境。

此外，牡丹皮始載于《神農本草經》，其活性組分丹皮酚被認為抗焦慮作用已被證實[25]，近些年在PMDD大鼠模型中也展示出不錯效果。而丹皮酚的一大藥理機制就在于抗炎。研究表明：丹皮酚可使IL-1β誘導的兔軟骨細胞中炎癥減輕,可拮抗細胞基質降解,下調炎癥因子、基質分解酶表達,發揮抗炎作用[26]。

7 結語與展望

綜上所述，炎癥尤其是神經炎癥在PMS/PMDD發病機制中扮演中極為重要的角色，可能性的機制在于腦內突觸微環境中相互作用，并與P/ALLO敏感性機制或有聯系。況且，臨床患者表現出炎癥反應印跡，而多種疾病誘因又牽扯著炎癥反應機制。未來從炎癥反應入手，從外周到中樞，探明其炎癥機制或一定程度上解決現在面臨的研究瓶頸。