不同劑量左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的療效及安全性評(píng)價(jià)

【摘要】 目的 評(píng)析妊娠合并甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱甲減）患者治療中應(yīng)用不同劑量左甲狀腺素的療效與安全性差異。方法 選取2018年6月至2020年8月在杭州市蕭山區(qū)第二人民醫(yī)院經(jīng)孕檢確診為妊娠合并甲減的160例患者，采用數(shù)字隨機(jī)表法將患者分為A、B兩組，各80例。其中A組患者采用小劑量左甲狀腺素方案進(jìn)行治療，B組則采用大劑量左甲狀腺素方案進(jìn)行治療。比較兩組患者的治療效果、安全性、妊娠結(jié)局和治療前后甲狀腺激素水平、血脂水平。結(jié)果 兩組治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組（Plt;0.05）。兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后A組的游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平均低于B組，促甲狀腺激素（TSH）水平高于B組（Plt;0.05）。治療后A組的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均高于B組（Plt;0.05）。結(jié)論 無(wú)論是何種劑量的左甲狀腺激素在妊娠合并甲減患者治療中均可取得優(yōu)質(zhì)的效果，且對(duì)患者的妊娠結(jié)局有改善作用，但大劑量給藥能進(jìn)一步改善患者的甲狀腺激素水平和血脂水平，小劑量給藥則可有效降低藥物不良反應(yīng)，臨床治療時(shí)醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行藥物劑量的合理選擇，以保障最佳的治療效果。

【關(guān)鍵詞】 妊娠；甲狀腺功能減退癥；甲狀腺素；治療結(jié)果

【中圖分類號(hào)】 R 339.2 R 581.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

Efficacy and Safety Evaluation of Different Doses of Levothyroxine in the Treatment of Pregnancy with Hypothyroidism YU Liming

Department of Obstetrics and Gynecology，the Second People's Hospital of Xiaoshan District，Hangzhou 311241，China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of different doses of levothyroxine in the treatment of pregnant women with hypothyroidism. Methods A total of 160 patients diagnosed with hypothyroidism during pregnancy in the Second People's Hospital of Xiaoshan District from June 2018 to August 2020 were selected for clinical study. All 160 subjects were divided into experimental group and control group by using the method of digital random table，and 80 patients in each group. Patients in group A were treated with low-dose levothyroxine regimen，and patients in group B were treated with high-dose levothyroxine regimen. This study will compare the effects and significance of different doses of levothyroxine in the treatment of patients with hypothyroidism in pregnancy by comparing the efficacy，safety，pregnancy outcome，thyroid hormone level and blood lipid level before and after treatment between the two groups. Results There was no significant difference in the effective rate between the two groups （Pgt;0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was lower than that in group B （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse pregnancy outcomes between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment，the levels of FT3 and FT4 in group A were lower than those in group B，and the level of TSH was higher than that in group B（Plt;0.05）. After treatment，the levels of TC，TG and LDL-C in group A were higher than those in group B（Plt;0.05）.Conclusion No matter what dose of left thyroid hormone is used in the treatment of patients with hypothyroidism in pregnancy，high dose can further improve the level of thyroid hormone and blood lipid in patients，while low dose can effectively reduce adverse drug reactions. In clinical treatment，doctors should make a reasonable choice of drug dose according to the actual situation of patients to ensure the best therapeutic effect.

【Key words】 Pregnancy；Hypothyroidism；Thyroxine；Treatment outcome

妊娠期女性的新陳代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等諸多器官組織均會(huì)發(fā)生不同程度的改變，以滿足母體孕育新生兒的需求，若母體在該階段合并其他疾病，不僅威脅母體健康，還可能對(duì)妊娠結(jié)局造成不利影響。在臨床上，甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱甲減）屬于妊娠期常見(jiàn)的一種合并癥，該疾病的出現(xiàn)同妊娠期女性身體其他器官激素的異常分泌有著一定的關(guān)系，并會(huì)對(duì)妊娠期女性的健康和妊娠結(jié)局造成不良影響［1］。有研究指出，甲減會(huì)導(dǎo)致妊娠期女性血壓和血脂水平提升，并會(huì)增加妊娠期女性的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，不利于保障母體及新生兒健康，臨床應(yīng)加以重視［2-3］。因此，針對(duì)妊娠合并甲減患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療，對(duì)于母體及新生兒健康的保障均有重要意義。目前，左甲狀腺素在妊娠合并甲減患者治療中較為常用，該藥物可有效促進(jìn)甲減患者甲狀腺激素水平的提升。研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素能夠促進(jìn)妊娠合并甲減患者甲狀腺激素水平的提升，且在改善妊娠及新生兒結(jié)局方面也有著良好的效果［4-5］。但是，對(duì)于左甲狀腺素治療妊娠合并甲減患者的劑量尚存在一定爭(zhēng)議，且相關(guān)研究報(bào)道也較少。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年8月在杭州市蕭山區(qū)第二人民醫(yī)院經(jīng)孕檢確診為妊娠合并甲減的160例患者，采用數(shù)字隨機(jī)表法將患者分為A、B兩組，各80例。A組年齡24～35歲，平均（28.9±4.4）歲；經(jīng)產(chǎn)婦28例、初產(chǎn)婦52例。B組年齡23～37歲，平均（29.3±4.4）歲；經(jīng)產(chǎn)婦31例、初產(chǎn)婦49例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)臨床診斷確診為妊娠合并甲減；（2）經(jīng)B超檢查確認(rèn)為單胎妊娠；（3）簽署知情同意書(shū)；（4）研究開(kāi)始前1個(gè)月及研究過(guò)程中未接觸過(guò)其他可能影響療效的治療；（5）臨床資料真實(shí)完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并惡性腫瘤疾病者；（2）妊娠前存在其他甲狀腺疾病者；（3）合并肝、腎、心、腦等重要器官功能異常者；（4）合并感染性疾病者；（5）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（6）存在精神疾病病史、溝通障礙或認(rèn)知障礙，無(wú)法配合研究者；（7）治療依從性較差及不遵醫(yī)囑者。

1.2 方法 A組患者行小劑量治療方案，左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)企業(yè)Merck Serono GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065，規(guī)格50 μg）初始服用劑量為25 μg/d，持續(xù)服藥2周后增加劑量至50 μg/d，共治療8周。

B組患者行大劑量治療方案，左甲狀腺素鈉片初始服用劑量為50 μg/d，患者持續(xù)服藥2周后增加劑量至100 μg/d，4周后則增加劑量至150 μg/d，共治療8周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療效果、安全性、妊娠結(jié)局和治療前后甲狀腺激素水平、血脂水平。

治療效果：治愈為患者臨床癥狀消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為患者臨床癥狀有所減輕，甲狀腺功能趨于正常；無(wú)效為患者臨床癥狀及甲狀腺功能均無(wú)明顯改善甚至惡化［6］。治療有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

安全性：記錄兩組患者治療后嘔吐、心絞痛、腹瀉、心律失常、心悸和失眠多汗等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

妊娠結(jié)局：統(tǒng)計(jì)A、B兩組患者的流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝和新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

甲狀腺激素水平：兩組患者治療前后均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行靜脈血的抽取，血樣經(jīng)離心處理后應(yīng)用Proteinsimple公司生產(chǎn)的Alpha Fluor Chem型號(hào)化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒進(jìn)行游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和血清促甲狀腺激素（TSH）水平的檢測(cè)。

血脂水平：兩組患者治療前后均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，血樣經(jīng)離心處理后應(yīng)用貝克曼庫(kù)爾特AU480全自動(dòng)生化及配套試劑盒進(jìn)行總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 兩組治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 安全性 A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 妊娠結(jié)局 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 甲狀腺激素水平 治療前兩組甲狀腺激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后A組的FT3和FT4水平均低于B組，TSH水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者治療前后的各項(xiàng)甲狀腺激素水平組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 血脂水平 治療前兩組各項(xiàng)血脂水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后A組的TC、TG和LDL-C水平均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者治療前后的各項(xiàng)血脂水平組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

若女性妊娠期出現(xiàn)甲減，便會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成不利影響，嚴(yán)重威脅母體及新生兒的健康。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性體內(nèi)的各類內(nèi)分泌腺體均處于活躍狀態(tài)，各類激素的分泌會(huì)對(duì)機(jī)體甲狀腺功能造成影響，從而導(dǎo)致甲減［7］。甲減以甲狀腺激素分泌量降低為主要特征，而甲狀腺激素又是調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育及器官代謝的重要物質(zhì)，故妊娠合并甲減會(huì)對(duì)母體及新生兒的健康造成不利影響。

本研究結(jié)果顯示：A、B兩組患者的治療效果和妊娠結(jié)局無(wú)差異（Pgt;0.05）。得出上述研究結(jié)果的原因在于：妊娠合并甲減患者治療時(shí)的首選藥物即為左甲狀腺素，該藥物進(jìn)入人體后能夠?qū)C(jī)體缺乏的甲狀腺素進(jìn)行補(bǔ)充，從而有助于患者TSH水平降低，能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體甲狀腺垂體反饋軸的異常情況，有助于患者病情改善，從而能夠避免不良妊娠結(jié)局［8］。本研究還發(fā)現(xiàn)：A組的甲狀腺激素和血脂指標(biāo)改善情況均差于B組（Plt;0.05）。FT3、FT4和TSH均為表示機(jī)體甲狀腺功能的重要指標(biāo)，上述指標(biāo)一旦出現(xiàn)異常會(huì)通過(guò)胎盤對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成影響。而產(chǎn)婦血脂水平的提升則會(huì)導(dǎo)致血液凝稠度增加，而該情況的出現(xiàn)又會(huì)增加機(jī)體發(fā)生血栓的概率，從而會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成不利影響。因此，產(chǎn)婦甲狀腺激素和血脂指標(biāo)的改善對(duì)于母嬰結(jié)局的優(yōu)化有著重要意義。經(jīng)臨床分析發(fā)現(xiàn)：大劑量給藥能夠快速補(bǔ)充機(jī)體所缺少的甲狀腺激素，從而促進(jìn)患者機(jī)體甲狀腺激素水平快速改善。機(jī)體甲狀腺激素水平較低時(shí)，肝細(xì)胞表面的LDL受體表達(dá)也會(huì)下降，從而會(huì)造成血清LDL顆粒的清除延遲，導(dǎo)致血脂水平提升，故大劑量給藥所致的甲狀腺激素指標(biāo)改善也會(huì)帶動(dòng)血脂水平的改善［9］。本研究還發(fā)現(xiàn)：A組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組（Plt;0.05）。原因可能為：大劑量給藥可能導(dǎo)致患者甲狀腺激素水平的短時(shí)間暴增，從而導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，致使患者在服藥后短時(shí)間內(nèi)心率、心肌收縮壓和血壓水平提升，從而會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)；而小劑量給藥則無(wú)上述問(wèn)題的影響，所以安全性較高。

綜上所述，左甲狀腺激素在促進(jìn)妊娠合并甲減患者病情改善方面效果顯著，大劑量給藥雖能進(jìn)一步改善患者的甲狀腺激素水平和血脂水平，但易導(dǎo)致不良反應(yīng)的出現(xiàn)，小劑量給藥的安全性則較高，治療時(shí)醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行劑量的合理選擇。

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（本文編輯：崔莎）