瘦素在心房顫動及心肌纖維化中的作用

田志紅?張宇航?袁明洋?王喜冰?王虹?黃賢勝?李舒承

【摘要】瘦素是脂肪細胞分泌的脂肪因子中的一種，是肥胖基因的蛋白相關產物，其通過內分泌、旁分泌和自分泌的方式作用于組織或細胞，發(fā)揮廣泛的生物學作用，通過調節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)有多種研究證實其對心血管系統(tǒng)有影響，并在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，同樣瘦素可以促使心臟成纖維細胞分泌的Ⅰ型膠原增加，促進心肌纖維化的發(fā)生及發(fā)展，故可為心房顫動及其心肌纖維化的發(fā)生及診治提供新的思路。

【關鍵詞】心房顫動;瘦素;心肌纖維化;肌生成抑制素;Ⅰ型前膠原羧基末端前肽

Role of leptin in atrial fibrillation and myocardical fibrosis Tian Zhihong， Zhang Yuhang， Yuan Mingyang， Wang Xibing， Wang Hong， Huang Xiansheng， Li Shucheng. Department of Cardiology， Southern District， Affiliated Hospital of Chengde Medical College， Chengde 067000，China

【Abstract】Leptin is one of the adipokines secreted by adipocytes， which is a protein-related product of obesity genes. It acts on tissues or cells in an endocrine， paracrine and autocrine manner， and exerts a wide range of biological effects by regulating inflammation， nutritional metabolism， immunity and autophagy. It also play an important role in a variety of diseases. Existing studies have confirmed the role of leptin in cardiovascular diseases and it also plays a pivotal role in the incidence and development of atrial fibrillation. In addition， leptin can promote the secretion of type Ⅰ collagen secreted by cardiac fibroblasts and accelerate the incidence and development of myocardial fibrosis. Consequently， leptin can provide novel diagnostic and treatment ideas for the incidence， diagnosis and treatment of atrial fibrillation and myocardial fibrosis.

【Key words】Atrial fibrillation; Leptin; Myocardial fibrosis;Myostatin;

Procollagen type Ⅰ carboxyl-terminal propeptide

心房顫動是由于心房的彌漫性和混亂的電活動模式取代正常的竇機制，導致無效的心房機械收縮，是急診室治療最常見的心律失常，占所有與心律失常相關的住院病例的33%[1]。心房顫動可致使血栓形成從而導致卒中的發(fā)生，心房顫動患者的卒中風險是無心房顫動患者的6倍。在心血管系統(tǒng)中，心房顫動仍可造成嚴重的影響，其在心肌梗死、心力衰竭的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，同樣地，心房顫動的發(fā)生與心肌纖維化的產生密切相關，因此，心房顫動并非良性心律失常，其引發(fā)臨床惡性事件的后果應引起重視。

瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學效應的蛋白質，通過調節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)有大量研究證實其可作用于多種器官，并與器官組織纖維化的產生密切相關，故本文擬對瘦素在心房顫動及心肌纖維化中的作用做一綜述。

一、心房顫動簡介

1.心房顫動發(fā)生機制

心房顫動是一種進展性疾病，最初陣發(fā)性心房顫動常表現(xiàn)為間歇性發(fā)作，自行終止。其發(fā)作時間變化很大，從不到30 s到7 d 不等[2]。現(xiàn)有研究證明其與肺靜脈內心房肌袖電活動有關。而持續(xù)性心房顫動被定義為至少間隔1周的連續(xù)兩次心電圖或需要電或藥物轉復的心房顫動發(fā)作的心電圖記錄。心房顫動的主要電生理機制包括：①由觸發(fā)性活動引起的局灶性放電（早期和延遲后去極化）;②動作電位縮短導致多次再入;③心房纖維化引起的脈沖傳導的異質性[3]。心房纖維化的發(fā)生和發(fā)展是心房顫動引起結構重構的標志，是持續(xù)性心房顫動發(fā)生的基礎。心房纖維化的發(fā)生使心房顫動的發(fā)作更為頻繁，可導致陣發(fā)性心房顫動向持續(xù)性心房顫動的轉化。

2.心房顫動發(fā)生機制學說

“百幕三角”學說認為心房顫動的發(fā)生主要與自主神經的功能障礙和心房缺血等引起自主神經功能的調節(jié)機制;離子通道病引起的不應期縮短、離散度增大、傳導減慢、局灶起源、多發(fā)子波等心房電功能機制;年齡、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、先天性心臟病等心臟疾病引起的心房形態(tài)學基質的改變密切相關，三者相互聯(lián)系并相互促進。“多重小波”假說理論認為，心房顫動是由多個小波折返引起。在這個模型中，穩(wěn)定性來自于臨界數量的小波，這些小波穿過心房，相互碰撞、結合或分裂，從而產生子小波，使這一過程持續(xù)下去，從而導致心房顫動的發(fā)生。“焦點激活理論”也就是肌袖學說，認為肺靜脈的肌袖是快速心律失常和心房期前收縮的一個來源，可引發(fā)心房顫動發(fā)作。

二、心房顫動與心肌纖維化

Xu 等（2004年）通過實驗發(fā)現(xiàn)心肌中纖維組織數量越多，心房顫動越容易持續(xù)，提示纖維化能夠提供心房顫動發(fā)生的基質，他們的研究還證實在接受導管消融治療的心房顫動患者中，延遲增強MRI評估的心房顫動組織纖維化與復發(fā)性心律失常的可能性獨立相關。這與DECAAF多中心、前瞻性、觀察性隊列研究中，在考慮已知基線協(xié)變量后，使用延遲增強MRI對左心房纖維化的無創(chuàng)評估與心房顫動消融患者的手術結果獨立相關所得結果是一致的。故心肌纖維化在持續(xù)性心房顫動的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。與心肌纖維化相關的血液生物標志物可以簡化篩選患者的過程，并進一步為正在進行的心房顫動分層預防和治療研究提供信息。與心肌纖維化相關的常見血液學標志物有Ⅰ型前膠原羧基末端前肽（PICP）、轉化生長因子-β（TGF-β）、肌生成抑制素、Syndecan-1和微RNA（miR）-221/222家族。

細胞外基質是心臟的一種非細胞成分，包含多種纖維，以膠原蛋白為主，而Ⅰ型膠原可以分解為PICP、Ⅰ型膠原C末端肽。Yang等[6]通過Masson三色染色對膠原蛋白體積分數進行組織學分析，研究血漿心肌纖維化水平與心肌纖維化的關系，該實驗發(fā)現(xiàn)血漿PICP水平與心肌PICP含量和組織學膠原蛋白體積分數顯著相關，表明外周PICP可以作為患者心肌纖維化的可靠指標。

TGF-β是心肌纖維化中最著名的纖維生長因子[7]。研究表明，TGF-β信號通路在RAAS、基質金屬蛋白酶（MMP）、炎癥、免疫等調控中發(fā)揮著重要作用。 Zhang等（2016年）通過動物模型證明了TGF-β抑制時可減輕心肌纖維化。

肌生成抑制素可調節(jié)正常和營養(yǎng)不良的骨骼肌成纖維細胞的增殖。有研究通過小鼠實驗證實，肌生成抑制素可能是心肌細胞和成纖維細胞之間的重要中介，肌生成抑制素的缺乏會導致心臟纖維化的減少，肌生成抑制素的缺失減少了心肌纖維化的形成，可能是通過防止、減少成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化而實現(xiàn)的[8]。

Syndecan-1是參與細胞基質相互作用的蛋白聚糖家族成員。syndecan家族成員已被發(fā)現(xiàn)與心肌纖維化的發(fā)病相關，其功能是TGF-β的重要靶點。Jasper等（2014年）通過分析567例慢性心力衰竭患者的血漿syndecan-1水平證實，syndecan-1與心肌纖維化密切相關，可致心房重構。

miR-221/222家族由miR-221-3p和miR-222-3p組成，在小鼠和人類心臟病理中存在差異調控。有研究發(fā)現(xiàn)miR家族在嚴重纖維化和擴張型心肌病或主動脈狹窄患者的心肌活檢中，與匹配的非嚴重纖維化患者相比，miR-221和miR-222水平顯著降低。除此之外，miR-221和miR-222都與腎臟和肝臟的纖維化發(fā)展有關。

三、瘦素與心房顫動及心肌纖維化

1.瘦素的結構

瘦素一詞源于希臘語單詞leptos，意為“瘦”，源于位于第7號染色體上的lepp基因，該基因轉錄一種分子量為16 kD、含有167個氨基酸的肽。瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學效應的蛋白質，主要功能是降低食欲、提高能量代謝水平，是抑制肥胖癥的主要物質。瘦素受體存在于各個組織及細胞中，主要存在于下丘腦，同樣，在心臟、腎臟、骨骼肌、腎上腺、脂肪細胞、免疫細胞、肝臟和胰腺β細胞等大量外周組織中也有表達。

2.瘦素的生理作用

20多年前ManitobaFollow-UpStudy首次確定肥胖是心房顫動的危險因素，目前尚不清楚是哪種脂肪因子導致了脂肪組織對心臟的影響，每BMI單位增量發(fā)生心房顫動的風險增加約8%，瘦素是肥胖基因的蛋白相關產物，是一種針對多器官的脂肪因子，在各種組織和器官中發(fā)揮廣泛的生物學作用。通過調節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，其可引起肝、腎、肺等幾個外周器官間質纖維化[10-11]。除此之外，瘦素等脂肪因子還可通過胰島素干擾血糖控制的信號傳導途徑導致胰島素抵抗和胰島功能受損[12]。多項臨床和實驗研究表明，瘦素可通過激活JAK或MAPK信號通路誘導心臟重構，通過JAK2/STAT3途徑誘導心肌成纖維細胞膠原代謝紊亂，可發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過引起心臟電和結構重構以及心臟和血管功能紊亂，以及抑制細胞內鈣與心肌細胞收縮，從而影響心房顫動的發(fā)生[13-14]。

3.瘦素的動物實驗

Lin等（2013年）在隔離左心房肌細胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)瘦素可調節(jié)心房肌細胞的電生理特性和異丙腎上腺素誘導的心律失常，這表明瘦素可能有利于心房顫動的發(fā)生。之前已有實驗證明了瘦素信號對于由血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的小鼠心房纖維化和心房顫動的發(fā)病機制至關重要。小鼠及人體心內膜實驗證實：①內皮LepR（瘦素受體）缺失可改善慢性壓力超負荷后的心功能障礙;②內皮LepR缺失降低心肌細胞肥大和心肌肥大信號;③內皮細胞中LepR的缺失可減少壓力超載后的心臟纖維化[15]。在大鼠的生理學研究中，瘦素通過激活交感神經系統(tǒng)導致不利的神經激素變化。由此可能導致左心室肥厚和心力衰竭。

4.瘦素在心房顫動的作用

瘦素可以發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過引起心臟電和結構重構以及心臟和血管功能紊亂來影響心房顫動風險。高瘦素血癥通常被認為是心血管疾病血液的替代標記物。瘦素被認為是在心房顫動中最有前途的候選基因之一，因為之前Simon等（2016年）、Sweeney等（2010年）證實了它與心房顫動的強關系，以及它在心外膜脂肪組織（EAT）中的高表達。Anaszewicz等[16]通過ELISA對比研究80例因陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動入院的患者及169例連續(xù)入住的無心房顫動患者，證實心房顫動患者擁有更高的瘦素水平。有研究通過小鼠實驗證實高瘦素血癥加重了高脂肪飲食介導的心房纖維化和心房顫動，提出了抑制瘦素信號可能成為預防肥胖相關心房顫動的新治療靶點這一理論[17]。同時提出了心房顫動機制可以被認為是由于心房傳導障礙引起的這一理論，而心房傳導障礙又與高脂肪飲食介導的心房纖維化有關。這一發(fā)現(xiàn)得到了Abed等（2013年）報告的支持，該報告通過對30只綿羊進行心外膜圖量化，表明8個月的高熱量飲食會導致心房纖維化和與傳導速度降低相關的炎癥增加。此外，有實驗通過評估非瓣膜性心房顫動患者CHA2DS2-VAS評分與瘦素水平之間的相關性，證實了心房顫動后心源性栓塞性腦卒中患者的血清瘦素濃度高于其他病因性腦卒中患者[18]。故瘦素不僅與心房顫動密切相關且與心房顫動患者導致心源性腦卒中密切相關。除此之外，性別、BMI或衰老是與心房顫動患者瘦素水平相關的主要因素。與男性相比，所有隊列中女性的瘦素水平都更高[19]。2018年有研究顯示，心房顫動患者EAT中瘦素的表達高于竇性心律患者，這與以往的研究呈現(xiàn)正相關，其分析了20例竇性心律患者和16例房顫患者樣本中脂肪因子的表達，比較了接受冠狀動脈搭橋手術的心房顫動患者和竇性心律患者之間結締組織生長因子、gal-3、瘦素和vaspin 4種脂肪組織的表達[20]。此外，還分析了脂肪因子表達、心房纖維化和心房顫動之間的定量關系。心房顫動和竇性心律患者在EAT中瘦素和血管素表達存在顯著差異，這表明它們可能仍然通過EAT以旁分泌的方式參與心房畸形。Drosos等（2016年）的一項研究顯示，屬于EAT的血管周圍脂肪組織中局部組織缺氧和瘦素表達上調，同時血管化、信息和腹脹增加，這可能導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊負擔的增加。類似的手術也可能發(fā)生在心房周圍脂肪組織中，瘦素表達增加，誘導炎癥和腹脹，這有助于心房重構和心房顫動。

5.瘦素在心肌纖維化中的作用

血管周圍脂肪細胞的積累負責促炎脂肪細胞因子（脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素）的釋放、刺激氧化應激、巨噬細胞表型轉換和惡化，這些都導致微血管炎癥、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化加速，最終增加心血管病的病死率[21]。心肌的再灌注損傷會導致腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，釋放AngⅡ和內皮素-1，兩者均通過瘦素誘導和介導驅動心肌重構。

有研究證實：①AngⅡ通過AT1R-ROS-ERK 1/2通路促進AP-1核易位，促進心肌成纖維細胞瘦素的合成和分泌，瘦素使心臟成纖維細胞分泌的Ⅰ型膠原增加;②JAK2抑制劑和STAT3抑制劑可以改善瘦素誘導的膠原代謝紊亂，表明瘦素可以通過JAK2/STAT3信號通路誘導心肌成纖維細胞膠原代謝紊亂;③替米沙坦可以通過抑制瘦素自分泌活性來改善心臟成纖維細胞膠原代謝紊亂，進一步證實瘦素可以影響心臟成纖維細胞膠原的代謝[22]。

一些動物模型中的瘦素表現(xiàn)出促炎活性，這與ECM的重塑、白色脂肪組織（WAT）炎癥、內皮功能障礙有關，一些研究如Madani（2006年）、Rajapurohitam （2003年）提供了瘦素直接誘導培養(yǎng)中心肌細胞肥大的證據。觀察到左心室肥厚或充血性心力衰竭患者中血漿瘦素水平升高，提示瘦素可能在人類心肌肥厚中起到重要作用。Yukiko等（2007年）通過證明瘦素在體外誘導心肌細胞延伸和偏心擴張并在體內增強心肌功能，提供了瘦素和左心室偏心肥厚之間潛在聯(lián)系的證據。據推測，心力衰竭中瘦素的合成與心臟和腎纖維化、WAT有關，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑通過減少WAT中的瘦素相關炎癥和抑制瘦素合成來發(fā)揮組織保護作用，而不僅僅是通過利鈉作用[23]。Gogiraju等[15]發(fā)現(xiàn)體外實驗應用瘦素刺激原代培養(yǎng)的小鼠心臟成纖維細胞增加α1Ⅰ型前膠原蛋白的表達，體內實驗注射外源性瘦素可以上調α1Ⅲ型前膠原蛋白的表達， 增加心肌中膠原蛋白的含量， 降低MMP-8、MMP-9和MMP-13的基因表達并提高MMP-2活性， 加重小鼠的心肌舒張功能障礙。同樣的，有研究表明，在慢性壓力超載模型中，內皮瘦素信號通過抑制內皮自噬和導致內皮功能障礙，促進心臟纖維化和功能惡化。在AMI的背景下，心臟瘦素合成的長期上調增加了左心室肥厚和血管周圍纖維化[24]。Akira等（2017年）通過Masson三色染色和羥脯氨酸檢測顯示野生型小鼠高脂飼料組（WT-HFD）間質左心房纖維化，而在Ob-HFD小鼠中未觀察到;在WT-HFD小鼠左心房中，膠原1、膠原3、α-SMA、TNF-α和MCP-1mRNA水平的上調在Ob-HFD小鼠LA中均減弱。

綜上所述，血清瘦素水平與心房顫動及心肌纖維化的發(fā)生密切相關，瘦素可通過 JAK/STAT 通路對心臟產生多種影響，已有多個實驗證實血清瘦素水平與體內多種器官的纖維化密切相關。故通過測量血清瘦素水平可能會成為預測心房顫動及心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的有效血液學指標，同樣，控制血清瘦素水平很可能有效避免心房顫動及心房顫動患者心肌纖維化的發(fā)生。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-07-05）

（本文編輯：楊江瑜）