癲癇持續(xù)狀態(tài)二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展

王海坤 吳娜 李存明

中圖分類(lèi)號(hào) R971+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）24-3068-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.22

摘 要 目的：了解癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展。方法：收集相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)左乙拉西坦、苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸用于兒童、成人、老年SE患者二線治療的臨床研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注苯妥英和磷苯妥英，左乙拉西坦和丙戊酸也可作為用藥選擇，但尚無(wú)足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對(duì)于兒童SE患者的二線治療，左乙拉西坦的安全性較好，有效性不差于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，可作為后者的替代藥物;對(duì)于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭(zhēng)論，但由于左乙拉西坦的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來(lái)越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。

關(guān)鍵詞 癲癇持續(xù)狀態(tài);左乙拉西坦;苯妥英;磷苯妥英;丙戊酸;臨床研究

基金項(xiàng)目：安徽理工大學(xué)校級(jí)資助項(xiàng)目（No.QN2019141）;亳州市人民醫(yī)院三新項(xiàng)目（No.2021YB-87）

主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)與循證藥學(xué)。E-mail：290414568@qq.com

癲癇是腦部神經(jīng)元突發(fā)異常性放電而致使大腦功能出現(xiàn)短暫障礙的一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]，發(fā)作通常會(huì)在2 min內(nèi)停止，一旦持續(xù)時(shí)間超過(guò)5 min，即可診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）[2]。SE是一種危及生命的嚴(yán)重疾病，發(fā)病率約為0.10‰～0.41‰，病死率約為20%[3];其在兒童中的發(fā)病情況同樣不容樂(lè)觀，兒童年發(fā)病率約為0.17‰～0.23‰，病死率約為3%[4]。SE可依據(jù)潛在病因、癥狀、持續(xù)時(shí)間等分為驚厥性SE（convulsive status epilepticus，CSE）、全面性CSE、非驚厥性SE、難治性SE等類(lèi)型。SE病因復(fù)雜，常見(jiàn)誘因包括患者的精神狀態(tài)、合并癥、用藥依從性等[5]。研究表明，腫瘤和代謝性疾病等是非驚厥性SE患者的常見(jiàn)病因，用藥依從性不好是CSE患者的突出病因，腦血管病是老年CSE患者的首要病因[6]。SE可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果，如更高的無(wú)病因發(fā)作率、神經(jīng)損傷和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常等;同時(shí)，SE持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，患者的病死率越高，故需要及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)[7-8]。

對(duì)于SE的一線治療，美國(guó)神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)發(fā)布的《癲癇持續(xù)狀態(tài)評(píng)估和管理指南》、美國(guó)癲癇學(xué)會(huì)發(fā)布的《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療專(zhuān)家共識(shí)》均推薦首選靜脈滴注苯二氮 類(lèi)藥物，然而其有效率只有70%左右[5，9-10]。對(duì)于一線治療失敗的患者，《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》推薦的二線治療藥物僅限苯妥英（phenytoin，PHT）、磷苯妥英（fospheny- toin，F(xiàn)PHT）、丙戊酸（valproate，VPA）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等[9]。由于目前有關(guān)SE二線治療藥物的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）數(shù)據(jù)有限，上述指南多基于觀察性研究或質(zhì)量相對(duì)較低的臨床試驗(yàn)給出推薦藥物，故尚無(wú)法確定哪種藥物最有效，甚至無(wú)法確定其是否有效。近幾年，一些高質(zhì)量RCT的開(kāi)展為SE的二線治療提供了參考，然而其臨床研究結(jié)論卻不盡相同;與此同時(shí)，關(guān)于SE二線治療藥物的研究多來(lái)自國(guó)外，國(guó)內(nèi)研究較少且無(wú)相關(guān)系統(tǒng)綜述。為此，本文通過(guò)綜述SE二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展，以期為SE的二線治療提供參考。

1 SE的二線治療藥物

目前，相關(guān)指南推薦用于SE的二線治療藥物通常包括PHT、FPHT、VPA和LEV等[9]。其中，PHT是經(jīng)典藥物，臨床最為常用[11]。但在實(shí)際應(yīng)用中，為迅速控制SE發(fā)作，通常需要PHT能快速達(dá)到有效血藥濃度，故臨床用藥時(shí)患者的負(fù)荷劑量會(huì)高達(dá)15～20 mg/kg，靜脈滴注速度甚至高達(dá)50 mg/min[12]。但PHT給藥過(guò)快可能誘發(fā)低血壓、心律失常等不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），且由于該藥一般被直接注入患者大靜脈或中心靜脈，還會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生局部刺激，導(dǎo)致靜脈炎[11];此外，PHT屬肝藥酶誘導(dǎo)劑，易與其他藥物產(chǎn)生相互作用，在影響其他藥物代謝的同時(shí)，也可能使PHT自身的藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生變化，導(dǎo)致患者PHT中毒或癲癇失控[13]。

為克服PHT的上述缺點(diǎn)，1996年9月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了FPHT的上市申請(qǐng)[14]。該藥是PHT的前體藥物，相比PHT，F(xiàn)PHT的生物利用度更高、刺激性更小、安全性更好。但FPHT也存在一些缺點(diǎn)，例如其給藥速度雖然可達(dá)到150 mg/min，但由于需要在體內(nèi)水解，故其達(dá)到有效血藥濃度所需的時(shí)間并不短于PHT;現(xiàn)有研究也表明，在成人SE的治療中，F(xiàn)PHT并沒(méi)有表現(xiàn)出比PHT更好的有效性和安全性[15]。

VPA屬?gòu)V譜抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED），其用于SE的效果良好，但也有一些缺點(diǎn)，例如治療窗窄、具有一定的肝毒性、血藥濃度個(gè)體差異較大、易受合用藥物的影響等[16-18]，限制了其在臨床尤其是兒童患者臨床治療中的應(yīng)用。

LEV上市較晚，屬新型吡咯烷酮類(lèi)AED[19]。相較于傳統(tǒng)AED（如PHT、FPHT、VPA等），LEV具有生物利用度高、血漿蛋白結(jié)合率低、與其他藥物相互作用少、全身ADR少等優(yōu)點(diǎn)，且血藥濃度提升迅速，在兒童SE患者中的應(yīng)用較多[20]。然而，LEV昂貴的價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用;且也有研究表明，相比于傳統(tǒng)AED，LEV雖可改善患者的各項(xiàng)功能指標(biāo)，但其導(dǎo)致的難治性SE發(fā)生率有所增高[21]。

1.1 4種藥物在兒童SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

SE可發(fā)生于兒童各個(gè)年齡段，但低齡尤其是3歲以下患兒的發(fā)病率更高[22]。有研究指出，5歲以下患兒因腦部發(fā)育不全，加之癲癇發(fā)作會(huì)引起腦部器質(zhì)性病變，故多數(shù)患兒預(yù)后較差，且通常會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的智力和記憶力障礙[23-24]。2019年之前，有關(guān)兒童SE患者二線治療的相關(guān)研究數(shù)量較少且質(zhì)量不佳，大多參照成人患者的治療方式進(jìn)行;近年來(lái)，已有多篇兒童相關(guān)臨床試驗(yàn)研究相繼發(fā)表，但結(jié)論卻不盡相同[25-33]。

1.1.1 LEV比傳統(tǒng)AED更有效 Noureen等[25]在巴基斯坦開(kāi)展的一項(xiàng)單盲RCT將600例1～14歲CSE患兒隨機(jī)分為L(zhǎng)EV組（40 mg/kg，最大劑量500 mg，靜脈滴注15 min以上）和PHT組（20 mg/kg，最大劑量250 mg，靜脈滴注30 min以上），各300例。結(jié)果顯示，給藥30 min后，兩組分別有278例（92.7%）、250例（83.3%）患兒癲癇發(fā)作中止，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示LEV比PHT更有效。Wani等[26]在印度開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性單盲RCT將104例1個(gè)月～12歲的SE患兒隨機(jī)分為L(zhǎng)EV組（40 mg/kg）和PHT組（20 mg/kg），各52例。結(jié)果顯示，所有患兒的SE癥狀均在用藥40 min內(nèi)得到了初步控制，且LEV組患兒24 h內(nèi)SE控制率顯著高于PHT組（96.2%vs. 59.6%，P<0.05）;1 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率略低于PHT組（1.9%vs. 5.8%，P>0.05），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年，一項(xiàng)同樣來(lái)自于印度的單盲RCT將61例2個(gè)月～18歲經(jīng)苯二氮 類(lèi)藥物治療無(wú)效的SE患兒分為L(zhǎng)EV組（32例，40 mg/kg，靜脈滴注10 min）和FPHT組（29例，20 mg/kg，靜脈滴注10 min）。用藥20 min后，LEV組患兒的癥狀控制率（93.8%）顯著高于FPHT組（69.0%），且FPHT組因20 min內(nèi)癥狀控制不佳需要額外加用AED的患兒更多[27]。Besli等[28]在土耳其開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究納入了150例1個(gè)月～18歲的CSE患兒，其中98例靜脈滴注LEV（20～60 mg/kg）、52例靜脈滴注PHT（15～20 mg/kg），結(jié)果顯示，LEV組患兒的SE控制率為89.8%，顯著高于PHT組的75.0%（P<0.05）;此外，PHT組中需要麻醉誘導(dǎo)、加用其他AED和轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的患兒比例均顯著高于LEV組（P<0.05），表明LEV比PHT更有效，可作為兒童CSE二線治療的首選藥物。但該研究存在一定的局限：由于其是單中心回顧性研究，且對(duì)癲癇是否得到控制的判斷沒(méi)有結(jié)合腦電圖，故該結(jié)論的主觀性較強(qiáng)、說(shuō)服力不夠。

1.1.2 LEV與傳統(tǒng)AED同等有效 Singh等[29]將100例3～12歲的SE患兒隨機(jī)分為L(zhǎng)EV組和PHT組，各50例，急診時(shí)出現(xiàn)抽搐的一部分患兒首先給予地西泮，然后再分別聯(lián)用試驗(yàn)藥物[LEV：30 mg/kg，靜脈滴注速率：5 mg/（kg·min）;PHT：20 mg/kg，靜脈滴注速率：1 mg/（kg·min）]。結(jié)果顯示，LEV組患兒24 h內(nèi)癲癇無(wú)發(fā)作率與PHT組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94.0% vs. 96.0%，P>0.05），表明兩種藥物治療兒童SE的療效相似。但由于部分患兒聯(lián)用了一線治療藥物地西泮且納入病例不是嚴(yán)格意義上一線治療失敗的患兒，因此該研究無(wú)法確定LEV和PHT單獨(dú)用于SE二線治療的有效性[29]，故仍需更高質(zhì)量的RCT結(jié)論來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。

2019年，《柳葉刀》雜志發(fā)表了兩篇有關(guān)兒童CSE的高質(zhì)量多中心單盲RCT。一項(xiàng)研究納入了233例來(lái)自澳大利亞和新西蘭經(jīng)一線治療失敗的CSE患兒（年齡3個(gè)月～16歲），其中LEV組119例（40 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續(xù)5 min以上）、PHT組114例（20 mg/kg，靜脈滴注或骨髓腔輸注，持續(xù)20 min以上）。輸注試驗(yàn)藥物后，兩組分別有60例（50.4%）、68例（59.6%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[30]。另有一項(xiàng)研究納入了英國(guó)286例需要二線治療的CSE患兒（年齡6個(gè)月～18歲），其中LEV組152例（40 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注5 min以上）、PHT組134例（20 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注20 min以上）。輸注試驗(yàn)藥物后，兩組分別有106例（69.7%）、86例（64.2%）患兒的癥狀得到控制，兩組控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[31]。上述兩項(xiàng)研究均表明，當(dāng)用于CSE患兒的二線治療時(shí)，LEV與PHT的療效類(lèi)似。

Handral等[32]將116例1個(gè)月～18歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒分為L(zhǎng)EV組（30 mg/kg）和FPHT組（30 mg/kg），各58例，用藥48 h后，兩組患兒的癲癇控制率（91.4% vs. 93.1%，P>0.05）和癲癇復(fù)發(fā)率（17.2% vs. 22.4%，P>0.05）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)，LEV用于兒童CSE二線治療的療效與FPHT相似。

Vignesh等[33]的一項(xiàng)雙盲RCT研究納入了102例3個(gè)月～12歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒，將其分為3組：LEV組32例、PHT組35例、VPA組35例，給藥劑量均為20 mg/kg。用藥15 min后，3組分別有30例（93.8%）、31例（88.6%）、29例（82.9%）患兒的癲癇癥狀得到控制，但控制率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明3種藥物在控制SE方面的療效相似。

1.1.3 安全性 Wani等[26]和Nalisetty等[27]的研究均未在LEV組和PHT/FPHT組患兒中觀察到有明顯的ADR發(fā)生。Besli等[28]的研究提示，PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組（23.3%vs. 1.4%）;Handral等[32]的研究提示，F(xiàn)PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組（10.3%vs. 1.7%）;Noureen等[25]觀察到PHT組有8例（2.7%）患兒發(fā)生了ADR，LEV組未見(jiàn)ADR發(fā)生。在嚴(yán)重ADR方面，Dalziel等[30]的研究表明，PHT組有1例患兒在用藥27 d后死于出血性腦炎，但該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為死亡與PHT無(wú)關(guān);Lyttle等[31]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了嚴(yán)重ADR（危及生命的低血壓）;Vignesh等[33]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了容量反應(yīng)性休克。

綜上所述，雖然LEV用于兒童SE二線治療的有效性是否優(yōu)于傳統(tǒng)AED尚存爭(zhēng)議，但可以確定的是，LEV的有效性不差于傳統(tǒng)AED，且安全性較高。

1.2 4種藥物在成人SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

1.2.1 療效 相較于兒童，成人SE患者的二線治療研究開(kāi)展較早，且結(jié)論較為一致，多數(shù)研究認(rèn)為L(zhǎng)EV與傳統(tǒng)AED同等有效，可作為后者的替代藥物。

Nakamura等[34]基于日本全國(guó)住院數(shù)據(jù)庫(kù)，采用傾向性得分匹配法將5 667例成人SE患者分為兩組，其中1 403例患者使用LEV、4 264例患者使用FPHT，結(jié)果顯示，兩組患者的所有結(jié)局指標(biāo)（包括住院死亡率、24 h內(nèi)死亡率、入院當(dāng)日機(jī)械通氣率、入院當(dāng)日升血壓藥物使用率、住院總費(fèi)用等）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

Chakravarthi等[35]將44例經(jīng)勞拉西泮治療無(wú)效的成人SE患者分為L(zhǎng)EV組（20 mg/ kg，靜脈滴注速率為100 mg/min）和PHT組（20 mg/kg，靜脈滴注速率為50 mg/min），各22例，用藥后，兩組患者的癲癇控制率分別為59.1%、68.2%，24 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率分別為27.3%、40.9%，神經(jīng)功能恢復(fù)率分別為81.8%、86.4%，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Gujjar等[36]將52例SE患者分為L(zhǎng)EV組（30 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注30 min以上）和PHT組（20 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注30 min以上），兩組同時(shí)聯(lián)用苯二氮 類(lèi)藥物，用藥后分別有81.8%（18/22）、70.0%（21/30）的患者得到控制，兩組控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

Alvarez等[37]的一項(xiàng)回顧性研究納入了187例成人SE患者，給予氯硝西泮或勞拉西泮1～30 min后，分別靜脈滴注二線治療藥物PHT、VPA或LEV（劑量均為20 mg/kg）。結(jié)果，VPA的控制失敗率為25.4%（15/59），低于LEV的48.3%（28/58）和PHT的41.4%（29/70）。由于LEV的控制失敗率最高，故該研究提示SE的二線治療應(yīng)慎用LEV。但由于該研究是回顧性研究，證據(jù)級(jí)別不高，故上述結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。Mundlamuri等[38]納入了150例15～65歲的全面性CSE患者并將其隨機(jī)分為3組，各50例。3組患者在給予勞拉西泮后，分別靜脈滴注PHT（20 mg/kg）、VPA（30 mg/kg）和LEV（25 mg/kg），結(jié)果顯示，3組患者的癲癇控制率分別為68.0%、68.0%、78.0%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明給予勞拉西泮后使用上述3種藥物治療全面性CSE的療效相似。但由于該研究將3種藥物與勞拉西泮聯(lián)用，納入疾病僅限全面性CSE且并不是嚴(yán)格意義上的一線治療失敗的患者，因此上述3種藥物單獨(dú)用于SE二線治療的有效性仍未可知。Chamberlain等[39]將462例經(jīng)苯二氮 類(lèi)藥物治療無(wú)效的全年齡段SE患者分為L(zhǎng)EV組（60 mg/kg，最大劑量4.5 g）、FPHT組（20 mg/kg，最大劑量1.5 g）、VPA組（40 mg/kg，最大劑量3.0 g），用藥60 min后，3組癲癇癥狀消失和意識(shí)改善的患者比例分別為46.9%（82/175）、46.5%（66/142）、49.0%（71/145），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;該研究進(jìn)一步對(duì)<18、18～65和>65歲3個(gè)年齡段的患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，3種藥物在各年齡段患者中的有效性比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2.2 安全性 在Chakravarthi等[35]的研究中，PHT組和LEV組各有2例患者死亡，此外PHT組還有2例患者發(fā)生ADR;在Gujjar等[36]的研究中，PHT、LEV組各有3、2例患者死亡，且各有2例患者發(fā)生ADR（PHT組出現(xiàn)2例低血壓、LEV組出現(xiàn)2例短暫的焦躁）;Mundlamuri等[38]觀察到3例患者使用LEV后出現(xiàn)癲癇發(fā)作后精神異常，PHT、LEV、VPA組1個(gè)月內(nèi)分別有6、4、5例患者死亡;Chamberlain等[39]的研究則認(rèn)為，F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物的安全性指標(biāo)（包括危及生命的低血壓、心律失常及氣管插管的發(fā)生率等）組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;且3種藥物在成人亞組中的安全性指標(biāo)（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。可見(jiàn)，LEV用于成人患者的安全性與傳統(tǒng)AED近似。

綜上所述，對(duì)于成人SE患者的治療，4種藥物的有效性與安全性無(wú)顯著差異，均可作為SE的二線治療藥物。

1.3 4種藥物在老年SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

目前對(duì)于SE的二線治療，臨床對(duì)兒童和成人患者的關(guān)注較多，對(duì)老年患者的關(guān)注較少。Nene等[40]納入了118例全面性CSE老年患者，使用勞拉西泮后，分別靜脈滴注VPA（20～25 mg/kg）和LEV（20～25 mg/kg）。結(jié)果顯示，在完成了治療的100例患者中，LEV組的控制率為86.0%（43/50），略高于VPA組的76.0%（38/50），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明LEV與VPA用于老年SE患者的療效相似。Chamberlain等[39]的研究提示，F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物在老年亞組中的安全性指標(biāo)（低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2 結(jié)語(yǔ)

目前，SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注PHT或FPHT，LEV和VPA也可作為用藥選擇，但尚無(wú)足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對(duì)于兒童SE患者的二線治療，LEV的安全性較好，有效性不差于傳統(tǒng)AED，可作為后者的首選替代藥物;對(duì)于成人和老年SE患者的二線治療，4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭(zhēng)論，但由于LEV的給藥速率更快，在兒童患者中的副作用較小，故其越來(lái)越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。有關(guān)SE二線藥物治療的比較研究仍在繼續(xù)，相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，會(huì)有更多高質(zhì)量的研究結(jié)論幫助臨床進(jìn)行用藥決策。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 王慧玲，張濤志，尹續(xù)續(xù)，等. WHO兒童基本藥物目錄與國(guó)家基本藥物目錄中的抗癲癇藥對(duì)比分析[J].中國(guó)藥房，2020，31（20）：2452-2457.

[ 2 ] TRINKA E，COCK H，HESDORFFER D，et al. A definition and classification of status epilepticus：report of the ILAE task force on classification of status epilepticus[J]. Epilepsia，2015，56（10）：1515-1523.

[ 3 ] BETJEMANN J P，LOWENSTEIN D H. Status epilepticus in adults[J]. Lancet Neurol，2015，14（6）：615-624.

[ 4 ] CHIN R F M，NEVILLE B G R，PECKHAM C，et al. Incidence，cause，and short-term outcome of convulsive status epilepticus in childhood：prospective population- based study[J]. Lancet，2006，368（9531）：222-229.

[ 5 ] BROPHY G M，BELL R，CLAASSEN J，et al. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus[J]. Neurocrit Care，2012，17（1）：3-23.

[ 6 ] 張杰，郭永華，周東，等.成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)病因分析[J].華西醫(yī)學(xué)，2019，34（4）：400-404.

[ 7 ] HESDORFFER D C，LOGROSCINO G，CASCINO G，et al. Risk of unprovoked seizure after acute symptomatic seizure：effect of status epilepticus[J]. Ann Neurol，1998，44（6）：908-912.

[ 8 ] GUTIERRéZ-VIEDMA á，PAREJO-CARBONELL B，ROMERAL-JIMéNEZ M，et al. Therapy delay in status epilepticus extends its duration and worsens its prognosis[J]. Acta Neurol Scand，2021，143（3）：281-289.

[ 9 ] GLAUSER T，SHINNAR S，GLOSS D，et al. Evidence- based guideline：treatment of convulsive status epilepticus in children and adults：report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society[J]. Epilepsy Curr，2016，16（1）：48-61.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組.非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療專(zhuān)家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（2）：133-137.

[11] ZACCARA G，GIORGI F S，AMANTINI A，et al. Why we prefer levetiracetam over phenytoin for treatment of status epilepticus？[J]. Acta Neurol Scand，2018，137（6）：618-622.

[12] 林忠榮.苯妥英鈉治療11例癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效觀察[J].福建醫(yī)藥雜志，2002，24（4）：81.

[13] 沈向忠，余昌明.苯妥英與其它藥物的相互作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1994，14（5）：209-211.

[14] 郭躍龍.注射用磷苯妥英鈉含量和有關(guān)物質(zhì)的分析[J]. 江蘇藥學(xué)與臨床研究，2005，13（2）：29-31.

[15] NAKAMURA K，OHBE H，MATSUI H，et al. Phenytoin versus fosphenytoin for second-line treatment of status? epilepticus：propensity score matching analysis using a? ?nationwide inpatient database[J]. Seizure，2020，80：124- 130.

[16] 周潯，陳順，宗傳峰，等.丙戊酸鈉及其代謝產(chǎn)物與肝損傷的相關(guān)性分析[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2020，38（3）：273-276.

[17] 周靜.癲癇患者172例丙戊酸鈉血藥濃度分析[J].臨床合理用藥雜志，2021，14（10）：147，149.

[18] 劉春河，鄧?yán)颍w瑛，等. 2016-2018年我院856例患者的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J].中國(guó)藥房，2020，31（3）：344-348.

[19] 王勝泉，周輝.左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響[J].中國(guó)藥房，2017，28（35）：4970-4974.

[20] 陳仁海，鄧軼方，黃曉玲，等.左乙拉西坦緩釋片的處方及制備工藝研究[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（12）：1427- 1434.

[21] REINDL C，SPRüGEL M I，SEMBILL J A，et al. In-? ? ? fluence of new versus traditional antiepileptic drugs on course and outcome of status epilepticus[J]. Seizure，2020，74：20-25.

[22] 夏毅，張偉，井曉蓉，等.兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2021，37（1）：16-20.

[23] 張群群，劉靈芝，金志鵬，等.兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2020，49（23）：3931-3935.

[24] MARTINOS M M，PUJAR S，O’REILLY H，et al. Intelligence and memory outcomes within 10 years of childhood convulsive status epilepticus[J]. Epilepsy Behav，2019，95：18-25.

[25] NOUREEN N，KHAN S，KHURSHEED A，et al. Clinical efficacy and safety of injectable levetiracetam versus? ?phenytoin as second-line therapy in the management of generalized convulsive status epilepticus in children：an open-label randomized controlled trial[J]. J Clin Neurol，2019，15（4）：468-472.

[26] WANI G，IMRAN A，DHAWAN N，et al. Levetiracetam versus phenytoin in children with status epilepticus[J]. J Family Med Prim Care，2019，8（10）：3367-3371.

[27] NALISETTY S，KANDASAMY S，SRIDHARAN B，et al. Clinical effectiveness of levetiracetam compared to fosphenytoin in the treatment of benzodiazepine refrac-? tory convulsive status epilepticus[J]. Indian J Pediatr，2020，87（7）：512-519.

[28] BESLI G E，YUKSEL KARATOPRAK E，YILMAZ S. Efficacy and safety profile of intravenous levetiracetam versus phenytoin in convulsive status epilepticus and acute repetitive seizures in children[J]. Epilepsy Behav，2020，111：107289.

[29] SINGH K，AGGARWAL A，F(xiàn)ARIDI M M A，et al. Ⅳ? ? ?levetiracetam versus Ⅳ phenytoin in childhood seizures：a randomized controlled trial[J]. J Pediatr Neurosci，2018，13（2）：158-164.

[30] DALZIEL S R，BORLAND M L，F(xiàn)URYK J，et al. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children（ConSEPT）：an open-label，multicentre，randomised controlled trial[J]. Lancet，2019，393（10186）：2135-2145.

[31] LYTTLE M D，RAINFORD N E A，GAMBLE C，et al. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of paediatric convulsive status epilepticus（EcLiPSE）：a multicentre，open-label，randomised trial[J]. Lancet，2019，393（10186）：2125-2134.

[32] HANDRAL A，VEERAPPA B G，GOWDA V K，et al.? ?Levetiracetam versus fosphenytoin in pediatric convulsive status epilepticus：a randomized controlled trial[J]. J Pe- diatr Neurosci，2020，15（3）：252-256.

[33] VIGNESH V，RAMESHKUMAR R，MAHADEVAN S. Comparison of phenytoin，valproate and levetiracetam in pediatric convulsive status epilepticus：a randomized double-blind controlled clinical trial[J]. Indian Pediatr，2020，57（3）：222-227.

[34] NAKAMURA K，OHBE H，MATSUI H，et al. Levetiracetam vs. fosphenytoin for second-line treatment of status epilepticus：propensity score matching analysis using a nationwide inpatient database[J]. Front Neurol，2020，11：615.

[35] CHAKRAVARTHI S，GOYAL M K，MODI M，et al. Levetiracetam versus phenytoin in management of status epilepticus[J]. J Clin Neurosci，2015，22（6）：959-963.

[36] GUJJAR A R，NANDHAGOPAL R，JACOB P C，et al. Intravenous levetiracetam vs phenytoin for status epilepticus and cluster seizures：a prospective，randomized study[J]. Seizure，2017，49：8-12.

[37] ALVAREZ V，JANUEL J M，BURNAND B，et al. Se- cond-line status epilepticus treatment：comparison of? ? phenytoin，valproate，and levetiracetam[J]. Epilepsia，2011，52（7）：1292-1296.

[38] MUNDLAMURI R C，SINHA S，SUBBAKRISHNA D K，et al. Management of generalised convulsive status epilepticus（SE）：a prospective randomised controlled study of combined treatment with intravenous lorazepam with either phenytoin，sodium valproate or levetiracetam：pilot study[J]. Epilepsy Res，2015，114：52-58.

[39] CHAMBERLAIN J M，KAPUR J，SHINNAR S，et al.? ?Efficacy of levetiracetam，fosphenytoin，and valproate for established status epilepticus by age group（ESETT）：a double-blind，responsive-adaptive，randomised controlled trial[J]. Lancet，2020，395（10231）：1217-1224.

[40] NENE D，MUNDLAMURI R C，SATISHCHANDRA P，et al. Comparing the efficacy of sodium valproate and? ? ?levetiracetam following initial lorazepam in elderly? ? ? ? patients with generalized convulsive status epilepticus（GCSE）：a prospective randomized controlled pilot study[J]. Seizure，2019，65：111-117.

（收稿日期：2021-06-25 修回日期：2021-11-26）