中醫藥治療前列腺癌的知識圖譜分析*

郭 俊 于文曉 晏 斌 趙 豐 王 浩 高慶和 郭 軍 郭博達

1. 中國中醫科學院西苑醫院（北京 100091）；2. 北京中醫藥大學（北京 100029）；3. 國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科（北京 100021）

前列腺癌作為中國男性泌尿生殖系統發病率最高的惡性腫瘤[1]。其發病率逐年上升，隨著現代醫學的發展，手術、放化療與內分泌治療成為主要治療手段。中醫藥對于前列腺癌的治療價值體現在提升生存質量，改善疾病癥狀，延長生存期等方面。目前，中醫藥治療前列腺癌的文獻信息迅速增加，為了全面認識學科發展，了解學科的前沿熱點問題，對于該領域的研究進行可視化分析具有重要意義。

知識圖譜基于國內外主流文獻數據庫的相關文獻，梳理學科發展進程與知識結構[2]，了解中醫藥在該領域的研究歷史，分析治療現狀與研究熱點并進行可視化呈現，為從事該領域研究的醫務人員提供研究思路。因此，本文以中國知網、萬方、維普為數據源，借助CiteSpace 與VOSviewer 可視化軟件研究工具，分析作者、機構、關鍵詞等，探尋該領域的研究熱點與前沿動態，為從事該領域工作的醫務工作者提供借鑒。

資料與方法

一、數據來源

設定中國知網、維普、萬方為本次研究的數據來源，選定 “中醫學”、“中藥學”、“中西醫結合” 作為本次研究的學科門類。以 “前列腺癌” 為檢索式。檢索年限設置為自建庫至2021 年1 月15 日, 共檢索到698條結果。再次對檢索結果進行人工審核，對會議通知、新聞、稿約等188 篇文獻進行剔除，最終將510 篇文獻納入本次研究。規范化與數據庫建立： 對于病名、證型、癥狀、治法等相關中醫藥術語進行規范化處理。證型、治法的規范化參考全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫外科學》第十版的相關描述，中藥的規范化參考全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》第十版，刪除 “中醫藥”、“中醫治療”、“中西醫結合”、“前列腺癌” 等相關主題詞。合并細胞凋亡與凋亡；pc-3 細胞、pc3 細胞與pc3 等同義詞或近義詞。

二、研究方法

VOSviewer 是基于文獻計量學原理，運用數學、統計學方法開發出來，用于繪制科學知識圖譜的軟件，與同類軟件相比，分析功能全面，可視化效果較好[3]。本次研究將篩選后的文獻數據導入VOSviewer 1.6.15 進行作者合作網絡、關鍵詞共現網絡分析。CiteSpace 的開發基于共引分析理論與尋徑網絡算法，是在Java 語言環境下運行的數據可視化軟件，可總結學科演化進程并探尋學科發展的前沿熱點[4]。本文利用CiteSpace5.0.R1對關鍵詞進行聚類分析和突現分析。

結 果

一、發文年代分布

由圖1 可知，中醫藥領域內的前列腺癌文章數量在過去35 年總體呈波動上升的趨勢，具體可分為以下幾個階段：1. 1985 年~2003 年，該領域的發文量在1 篇到3 篇之間波動。2. 2003 年~2015 年間發文量迅速增加，年平均發文量18.6 篇。3. 2016 年~2020 年，發文量增速較快，較前一階段大幅提升，年平均發文量達49.4 篇。可見在進入21 世紀后，中醫藥在前列腺癌領域的研究迅速增加，始終處于高速發展階段。但由于起步較晚，發展較慢，因此發文量總體仍偏低。

圖1 前列腺癌文獻年發文量分布圖

二、作者合作網絡分析

510 篇文獻中，共包含作者1591 位。根據賴普斯定律（Mmax 為最高產作者的發文量），計算該領域核心作者最低發文量。Mmax=20，可計算出N=3 篩選該領域發文量達到3 的核心作者，共計117位，占作者總數的7%。利用VOSviewer 繪制核心作者共現密度視圖，圖中字體的大小與光圈的范圍代表發文量的多少與影響力的大小。由圖2 可知，核心作者之間形成了以賈英杰、李小江、陳志強、張亞強、商學軍、朱清毅、張勁松、常德貴等為代表的研究團隊，但是各光圈之間的交集較少，表明不同團隊之間的合作并不緊密，相關學術交流有待進一步加強。

圖2 前列腺癌文獻核心作者共現密度視圖

三、研究主題分析

（一）關鍵詞共現分析

關鍵詞提煉了文章的主要內容并加以概括，使得文章主題與研究要點得以精準表達[5]。基于關鍵詞的作用，可依據其出現的頻次以描述該詞的研究熱度。

統計出現頻率位居前30 位的關鍵詞，見表1；按照關鍵詞出現的頻率與彼此的聯系進行繪圖，見圖3。結合高頻關鍵詞可知：1、重點探究中醫藥對前列腺癌細胞增殖與凋亡的影響。2、PC3、DU145、LNcap 三者為前列腺癌體外研究最常用的3 類細胞。3、bcl-2 與bax調控前列腺癌細胞的基因表達，影響其增殖與凋亡。4、中藥復方包括前列消癥湯； 中藥單體有效成分包括姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇、冬凌草甲素。5、主要研究對象為晚期前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）、前列腺癌骨轉移、前列腺根治術后尿失禁、中醫藥聯合內分泌治療、前列腺癌患者的生活質量。6、療效評價指標：前列腺特異性抗原。7、挖掘名醫經驗。

表1 中醫藥治療前列腺癌關鍵詞前30 位

圖3 前列腺癌關鍵詞共現分析

表2 中醫藥治療前列腺癌關鍵詞聚類明細

（二）關鍵詞聚類分析與基本知識結構的構建

基于關鍵詞共現網絡，應用聚類算法將聯系緊密的關鍵詞進行聚類分析后得出該領域的研究熱點[6]。本文通過CiteSpace 對關鍵詞進行K 均值聚類分析，通過LSI 算法抽取聚類標簽，并以圖譜的方式進行可視化呈現。

由圖4 可知，中醫藥治療前列腺癌領域的關鍵詞共現網絡由501 個節點，746 條線組成。網絡模塊度與剪切值（即同質性） 是評估網絡整體結構性的重要指標，可以反映該領域的研究熱點情況。網絡模塊度是評價聚類有效性的指標，剪切值是表明聚類同質性的指標。本次聚類中的網絡模塊度=0.79（＞0.3），說明聚類有效；平均剪切值=0.56，說明各聚類成員間具有一致性。同時，可以看出目前的主要研究方向可以歸為如下幾類：

圖4 前列腺癌關鍵詞聚類分析

#0、#1、#2、#3、#6 從細胞與基因層面探索中醫藥抑制前列腺癌細胞增殖的機制；#04 以典型的中藥單體為切入點，了解中醫藥在CRPC 的治療中可能發揮的作用，并探索相關生物學機制。#05、#09 為中醫藥治療前列腺癌的優勢領域，通過辨證論治改善癥狀，提升生活質量，并挖掘具有代表性的復方中藥。#07、#08 為該領域的熱點與發展趨勢。中醫藥認為前列腺癌的發病以腎虛為本，“扶正抑瘤” 法，中西醫結合療法將成為該領域未來的研究趨勢。

（三）關鍵詞時區分析

根據關鍵詞出現的年份進行分析，自2000 年至2020 年以1 年為一個時區劃分，繪制關鍵詞共現時區圖，見圖5。

圖5 前列腺癌中文關鍵詞共現時區圖分析

根據圖5，可得出自2000 年來，中醫藥治療前列腺癌研究熱點的歷史演變。1. 主體的研究內容在2010 年前已經奠定，圍繞前列腺癌細胞的增殖與凋亡展開。2.研究隨著時代的發展而出現了新的方法，從實驗研究與臨床研究，出現了網絡藥理學研究，開始通過統計學與大數據科學等方法探尋中醫藥治療前列腺癌的潛在靶點。3. 探索不同中藥單體抑制前列腺癌細胞增殖的機制，由早期的姜黃素、槲皮素，到雙氫青蒿素、芹菜素、冬凌草甲素，再到白藜蘆醇、黃芩苷、淫羊藿苷等。4. 研究的中藥復方制劑由早期的前列消癥湯發展出了參附注射液、健脾利濕方等。

討 論

一、中醫藥治療前列腺癌領域的研究現狀

中醫藥在治療前列腺癌領域的研究逐漸深入，相關論文數量總體呈增長趨勢，未來幾年的發文量也將持續增長，但是總體文獻數量較少。作者方面，該領域核心作者占發文總人數中的比例僅為7.3%，且大多數研究人員的發文量較少，且發表文獻在本領域的影響力有限；研究團隊的數量雖然多，但交流合作有限，需進一步加強學術交流與合作，提升影響力。

中醫認為，本病的發生發展基于腎與膀胱的功能失調[7]。其基本病機為 “正氣內虛，毒瘀并存”[8]。隨著認識的深入，治療理念也在不斷變化。1. 心身同調：前列腺癌患者由于疾病的壓力以及生活質量的降低往往伴隨著焦慮、抑郁，中醫藥干預當兼顧患者情志變化[9]。2.整體與局部同治： 在中醫整體觀念與辨證論治思想的指導下[10]，扶正抑瘤為前列腺癌的主要治法，解毒抑瘤針對局部，扶正培本兼顧整體。3. 帶瘤生存：由于前列腺癌發現多為晚期，一味攻邪以清除癌細胞并不明智，通過合理地治療，帶瘤生存，可 “陰陽自和”，提升患者的生存質量[11]。

二、中醫藥治療前列腺癌領域的研究熱點

依據關鍵詞出現頻率以及聚類分析結果可知，中藥單體及中藥復方抑制前列腺癌細胞增殖，促進其凋亡是當前研究的熱點內容。重點研究的前列腺癌細胞包括PC3、DU145 以及LNcap。PC3 與DU145 由于缺乏內源性的雄激素受體而表現為雄激素非依賴性[12]。故二者常用于晚期CRPC 的研究。LNcap 由于具有高親和力的雄激素受體[13]，其生長依賴雄激素調控[14]，常用于早期雄激素依賴性前列腺癌的研究。姜黃素是目前前列腺癌研究中最為廣泛深入的中藥單體。姜黃素來源于姜黃的干燥根莖,可破血通經、行氣止痛[15]。研究發現姜黃素調節TGF-β/Smads 信號通路的傳導以促進DU-145 細胞凋亡并抑制其生長； 抑制LNCap 細胞中PSA 與AR 受體的表達以減少LNCap 的增殖。

三、中醫藥治療前列腺癌領域的發展趨勢

根據時區圖及文獻回顧可知，中醫藥在前列腺癌領域的發展趨勢包括“中西醫結合療法” 與“機制研究”。中西醫結合療法為未來前列腺癌的治療趨勢所在，中醫藥干預的優勢體現在以下三個方面：1. CRPC：晚期對雄激素不敏感的CRPC 的治療是難點和熱點[16]。將中醫藥應用于CRPC 的治療中可提高患者的生活質量，減少西藥的不良反應，控制病情發展，延長生存期[17]。2. 前列腺癌骨轉移：骨轉移占轉移性前列腺癌的90%，可導致轉移部位出現骨痛，骨質疏松導致的病理性骨折、椎體塌陷等并發癥，影響前列腺癌患者的生活質量[18]。雷鵬遠等發現身痛逐瘀湯可有效調節前列腺癌骨轉移患者的血清 （prostate specific antigen, PSA）、（alkaline phosphatase, ALP）水平，緩解患者疼痛癥狀，提升生活質量[19]。曹宏文等發現芪凌方聯合針灸治療在減輕患者疼痛方面療效顯著[20]。3. 根治性前列腺切除術后尿失禁： 尿失禁是根治性前列腺切除術最為常見不良反應之一[21]，降低生活質量、影響身心健康[22]。中藥、溫針灸等中醫藥療法，憑借其簡便廉效的優勢而具備更高的接受度，在治療根治術后尿失禁方面有著良好前景[23]。在機制研究方面，目前出現了網絡藥理學等新的研究方法，為預測中醫藥治療前列腺癌的的機制提供依據，為后續的實驗驗證提供參考。

展 望

本文通過繪制中醫藥治療前列腺癌領域文獻知識圖譜，系統梳理了該領域的研究文獻，發現中醫藥在治療前列腺癌領域雖然取得一定進展，但仍然處于發展期與探索期。1. 在臨床研究方面，中醫藥治療前列腺癌的有效性與安全性的證據等級不足，缺乏多中心、大樣本的隨機對照研究，與真實世界研究。期待通過不同團隊之間的聯系與合作，共同開展更加客觀的高質量臨床研究。2. 中藥單體的機制探索主要通過體外細胞實驗，臨床轉化不足，以期建立科研與臨床互相促進的良性循環。3. 中醫辨證分型標準、診療方案以及療效評價體系尚不統一，中醫辨治前列腺癌的理論體系有待進一步完善。