PDE5i 聯合山海丹顆粒治療勃起功能障礙的臨床療效觀察

王 瑞 魏文揚 鄭 濤 張天標 呂坤龍 南永浩

1. 鄭州大學第一附屬醫院（河南鄭州 450052）；2. 浙江施強制藥有限公司醫學研發中心（浙江杭州 310053）

前 言

勃起功能障礙(Erectile dysfunction, ED) 是男科門診最常見的疾病，5 型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i) 作為ED 治療的首選藥物[1]，正在臨床上廣泛應用。但是，PDE5i 在臨床上的治療有效率為75~80%之間[2]，即使在有效的人群中，仍存在著藥物耐受性和一定比例副作用的發生，影響著PDE5i的臨床應用[3]。然而，中醫認為ED 的本質是血瘀，故而活血化瘀可作為其標本兼治的方法[4,5]。鑒于此，探討PDE5i 與活血化瘀中藥聯用成為臨床上提高ED 治療效果的重要措施，鄭州大學第一附屬醫院男科自2019年6 月采用PDE5i 聯合山海丹顆粒治療ED 取得了不錯的效果，現報告如下。

資料與方法

一、研究對象

（一）一般資料

選取2019 年6 月至2021 年6 月，在鄭州大學第一附屬醫院男科就診的213 例血管性ED 患者為研究對象，年齡20 歲~60 歲，平均(31.65±5.41) 歲。

（二）入選標準

根據《勃起功能障礙的診治進展與共識》[6]選擇：①陰莖多普勒超聲檢查中陰莖海綿體血管收縮期峰值流速(Peak systolic velocity, PSV)＜50 cm/s 或舒張末期流速(End diastolic velocity, EDV)＞3 cm/s 或阻力指數(Resistance index, RI)＜1；②符合勃起功能障礙的診斷標準；③20≤年齡≤60 歲的男性，具備同居條件，性欲正常；④IIEF-5≤21 分；⑤病程≥12 周；⑥受試者已知情同意。

（三）排除標準

①對本次研究用藥過敏者；②合并嚴重心、腦血管疾病，肝、腎功能不全、造血系統疾病，神經病患者；③配偶有全身嚴重器質性疾病患者，影響受試者性交；④6 月內有盆腔手術史者；⑤服藥期間或停藥3 月后準備生育者；⑥試驗前3 月參加過其他臨床研究者。對于以上6 項排除標準，只要有1 項滿足即為符合排除標準，需要排除。

（四）剔除標準

①患者雖已納入本研究，但并未按照既定試驗方案接受治療以及相關檢查者； ②使用任何對本試驗有治療作用的藥物及相關治療方法。對于以上2項剔除標準，只要有1 項滿足即為符合剔除標準，需要剔除。

二、研究方法

（一） 治療方法

本研究將納入的213 例血管性ED 患者隨機分為2 組，對照組80 例，口服他達拉非(希愛力；美國禮來公司；5 mg×14 片)，每次5 mg，每日一次，四周為一個療程； 觀察組133 例，患者在此基礎上加服山海丹顆粒（國藥準字號：Z20153023； 浙江施強制藥有限公司；10 g×12 袋），每次1 袋（10 g），每日三次，四周為一個療程。

連續規律服用3 月，同時對患者進行口頭健康教育并發放健康手冊，告知其戒煙、戒酒，生活作息規律，控制體重，規律運動鍛煉等注意事項。

（二）觀察指標

所有入選對象分別在治療前、后檢測以下指標：①IIEF-5 評分 (勃起功能完全恢復： 用藥后總分≥22分；顯效：總分提高≥5 分；有效：總分提高為2~4 分；無效：總分提高≤1 分）。②勃起硬度評分(Erection hardness score, EHS)。③陰莖海綿體血流動力學參數(PSV、EDV、RI)。④每周晨勃頻率。⑤每次性交持續時間。期間每月隨訪1 次，隨訪內容為服藥期間有無不良反應、服藥是否規律、性生活改善情況等。

三、統計學方法

所有納入研究數據均采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析，其中，計量資料以(X±S) 表示，采用t檢驗；計數資料以率(%) 表示，采用Chi-square 檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、主要療效IIEF-5 評分改善情況

由表1 可見，治療前，兩組患者的IIEF-5 評分無顯著性差異(P＞0.05)，經過連續3 月治療后，兩組患者的IIEF-5 評分均有明顯提高(P＜0.05)；且觀察組患者的IIEF-5 評分改善效果更顯著，與對照組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。對照組的總有效率為67.58%，而觀察組的總有效率達到了80.81%。

表1 治療前后兩組患者的IIEF-5 評分改善結果

二、臨床癥狀改善情況

與治療前相比，兩組患者的晨勃頻率、EHS 以及每次性交時間均被顯著提高(P＜0.05)；且聯合山海丹顆粒后，觀察組患者的晨勃頻率及每次性交時間的改善效果更加明顯，與對照組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 治療前后兩組患者的臨床癥狀改善結果

三、陰莖海綿體血流參數改善情況

治療前，兩組患者的陰莖海綿體血流參數(PSV、EDV、RI) 無顯著性差異(P＞0.05)，治療后，兩組患者的PSV值顯著上升(P＜0.05)，EDV 值顯著下降(P＜0.05)，RI 值有上調趨勢，但不明顯；相比于對照組，觀察組患者的PSV 值的改善效果更加顯著，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

四、隨訪與不良反應

213 例患者中，遵囑服用藥品并完成隨訪的有205例，其中對照組脫落5 例(脫落率為6.25%)，觀察組脫落3 例(脫落率為2.26%)。服藥期間，除少數患者出現口干舌燥感之外 (建議多飲水量后好轉，未予特殊處理)，其余患者均未出現全身不良反應。

表3 治療前后兩組患者的陰莖海綿體血流參數改善結果

討 論

現代醫學認為，ED 本質上是一系列神經血管活動的失調所致，陰莖勃起需要副交感神經興奮釋放一氧化氮(NO)，隨后陰莖海綿體竇擴張、血流增加，最后海綿體充血膨脹[7]，故動脈粥樣硬化、高脂血癥等血管性疾病常常會損傷血管內皮細胞功能，導致NO 釋放減少，引起ED 的發生[8]。近年來，隨著生活質量的提高以及生活方式的改變，高脂飲食及運動減少導致越來越多的人患有血脂異常等心血管疾病，嚴重增加了男性ED 的發生率。同時，中醫也認為勃起功能障礙屬于腎虛為本，血瘀為主，臨床治療其應當以補腎活血化瘀，通經活絡為第一要則[5,9]。

臨床研究證實，他達拉非作為PDE5i 之一，其每日小劑量規律服用的方案能有效改善血管內皮功能，增加陰莖海綿體血流，進而提高ED 患者的勃起功能評分及硬度，從而改善臨床癥狀等[10,11]。本研究結果顯示，他達拉非5mg 每天規律服用可顯著提高患者IIEF-5 評分，晨勃頻率、勃起硬度以及每次性交時間，同時，患者的陰莖海綿體血流參數(PSV、EDV) 也得到顯著調節，與前期研究結果相一致。但是，由于血糖、血脂異常等導致ED 患者陰莖內皮損傷嚴重，大量內皮細胞因氧化應激損傷或者動脈粥樣硬化而凋亡，一氧化氮合酶(NOS) 嚴重缺乏[12]。研究表明，NOS 作為NO 合成的重要催化酶[13]，存在神經型NOS (nNOS)、內皮型NOS(eNOS)和誘導型NOS (iNOS)三種亞型，其中nNOS 主要位于神經細胞內，分布于支配陰莖盆腔和海綿體神經及其分支上；eNOS 主要存在于內皮細胞中，分布于陰莖中動脈、海綿體內皮細胞及平滑肌上；iNOS 主要于單核細胞中存在，一般在正常情況下很少表達，核心作用于免疫系統[14,15]。因而NOS 在NO 的合成、陰莖勃起的神經內分泌調控中起決定性作用。因此，往往血糖及血脂異常的ED 患者對PDE5i 藥效不敏感，治療效果欠佳[16]。此外，既往的臨床用藥觀察反饋長時間使用PDE5i 也會產生一定的耐藥性[3]。因此，活血化瘀法治療ED 正越來越受到男科臨床醫生的重視，且紅花、丹參、三七、川芎等活血化瘀藥物在男科領域的應用已被大量文獻報道，表明以上這些活血化瘀藥物均具有擴張動脈血管、舒解平滑肌痙攣、抗血小板聚集、降低血黏稠度等作用，能夠很好地促進陰莖勃起[17-21]。

山海丹顆粒為已在臨床應用多年的活血化瘀類中成藥，其16 味組方中，丹參、紅花、三七、山羊血可活血化瘀；人參、黃芪可益氣養血；川芎、香附可行氣解郁；葛根、佛手可宣通脈絡，對于胸痹、血瘀證均有突出療效[22,23]。本研究結果顯示，觀察組ED 患者的IIEF-5 評分，晨勃頻率、勃起硬度、每次性交時間以及陰莖海綿體血流參數改善比對照組更加顯著，可能是因為他達拉非聯合山海丹顆粒后具有協同增效作用。一方面，現代藥理研究表明，山海丹顆粒具有調節血脂、降低血液黏稠度、擴血管、改善血液微循環、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血等作用[24]，可以進一步改善陰莖海綿體內的微循環，進而更好地改善ED 患者陰莖海綿體的血流速度，也可以增加海綿體內的氧含量，達到改善血管內皮細胞功能的作用。另一方面，研究表明，nNOS 和eNOS通過活化內皮細胞與神經細胞維持體內血壓和血流量，進而啟動和維持陰莖勃起[14]，而山海丹顆粒具有促進大鼠陰莖組織中nNOS 和eNOS 活性的作用[25]，PDE5i 僅對eNOS 活性有促進作用[2]，二者聯合治療則增加了nNOS 的作用，也就是增加了陰莖的神經敏感性，同時降低了藥物耐受性發生的概率。其次，有研究發現，在大鼠陰莖海綿體組織中，雄激素能夠通過增加相關蛋白的含量，磷酸化eNOS 后再激活eNOS，來促進內源性NO 的生成和釋放，進而促進大鼠陰莖海綿體的勃起[15]，而山海丹顆粒中具有補氣作用的人參、黃芪和何首烏等均有提高雄激素的作用[26-28]。同時，山海丹顆粒組方中人參、靈芝、黃芪等藥材具有免疫調節作用，可增加患者的的體質，有助于增加藥物的有效率，減少副作用的發生率[29-31]。除此之外，山海丹顆粒之所以能夠較精準地到達患者陰莖部位并與PDE5i 協同起效，與PDE5i 在ED 的治療中只作用于陰莖局部而發揮引經的作用密切相關。中醫藥理論認為引經藥能夠起到一種帶領和引導的作用，將其他藥物引入某些部位或區域，從而起到直達病所的效果[32]。山海丹顆粒可能就是在PDE5i 的引導下進入陰莖，使靶向部位的藥物濃度增加而表現出比單用PDE5i 更顯著的療效。

綜上所述，PED5i 聯合山海丹顆粒后對于血管性ED 具有顯著的治療作用，且相比于單用PED5i 更加顯著，推薦臨床使用。PED5i 聯合山海丹顆?？梢燥@著改善血管性ED 患者的晨勃頻率、勃起硬度以及每次性交時間，這其中的機制與山海丹顆粒能夠通過調節血脂、擴血管、抗動脈粥樣硬化等來改善陰莖海綿體血管血流，以及通過調節NOS 的表達來改善陰莖海綿體血管內皮細胞功能及神經敏感性具有密切關系。