自體富血小板凝膠在難治性糖尿病足潰瘍中的應用進展

夏文君

糖尿病足(DF)是指由于糖尿病導致的遠端肢體異常，伴有不同程度的外周神經血管疾病，還可能導致病人在足部引起感染、潰瘍和/或深部組織破壞。糖尿病足潰瘍(DFU)的形成與病人的神經血管和組織代謝因素相關，并且是截肢的最常見的獨立預測因子。糖尿病足是糖尿病病人最嚴重的慢性并發癥之一，伴隨著巨大的治療費用和不可預測的預后，重者可以導致截肢和死亡。我國50歲以上新診斷的糖尿病病人新發足部潰瘍的發病率為8.1%。經過全面的全身治療，1年內糖尿病足潰瘍病人新發足潰瘍的發生率為31.6%。隨著糖尿病足潰瘍數量的增加，臨床上廣泛使用的糖尿病足潰瘍清創術方法[1-3]：外科手術銳性清創(優點：快而徹底；缺點：創傷大，易出血，專業局限性)；機械/儀器非選擇性清創，即物理清創術(超聲刀清創術、水射流清創術、輔料清創術)；自溶性清創(缺點：周期長，易浸漬；優點：無痛，符合濕性愈合理念)；酶解清創(缺點：酶制劑成本高；優點：無痛苦及不良反應)，除此之外還有皮膚移植、創面局部負壓引流、高壓氧治療等。然而，采用這些清創方法后糖尿病足潰瘍的愈合率仍然很低。目前用于治療糖尿病足潰瘍的新技術包括自體富含血小板的凝膠、組織工程皮膚、局部生長因子在潰瘍創面中的應用、干細胞移植等。現綜述自體富血小板凝膠在難治性糖尿病足潰瘍中的應用進展。

1 自體富血小板凝膠(APG)

一種自體富血小板凝膠的制備方法：首先取自病人外周靜脈血，利用多功能醫用血成分自動分離設備，通過預先設定的程序在封閉系統中離心、分離和濃縮獲得富含血小板的血漿(PRP)，它是通過混合和凝結10份富含血小板的血漿和1份凝血酶鈣而形成的凝膠狀物質。其成分包括富含血小板的血漿、白細胞、凝血酶和鈣，因此也被稱為自體富含血小板的白細胞凝膠。

傳統的糖尿病足潰瘍治療方法以干性愈合理念為主，主要要求創面保持干燥，但事實上效果欠佳，自體富血小板凝膠的作用機制可能是：當凝膠形成后血小板被快速激活，5～10 d后釋放出多種生長因子，含有豐富的纖維蛋白及其營造的相對潮濕低氧環境有利于為創面營造濕潤環境，溶解絨面革和壞死組織后可加速傷口皮膚上皮形成，促進傷口愈合，預防感染。

1.1 自體富血小板凝膠的基礎 自體富含血小板的凝膠建立在糖尿病的基本治療和潰瘍的局部治療中，包括控制血糖。降壓、調脂、改善循環、營養神經，積極控制足部感染，對于糖尿病足創面進行修剪，以達到傷口外緣平整、潰瘍面減壓的目的。正確評估受影響肢體周圍血管的血液供應。在使用自體富含血小板的凝膠之前對糖尿病足潰瘍傷口進行系統而全面的評估，需要適當地制備以使自體富含血小板的凝膠良好地起作用。在制備自體富含血小板的凝膠后將其均勻地噴灑在足潰瘍傷口上或通過注射器注射到鼻竇中。在傷口或竇上凝膠形成后為糖尿病足潰瘍提供相對潮濕的環境。符合濕潤愈合的概念，更有利于傷口細胞增殖、生長因子分泌、肉芽組織再生和糖尿病足傷口表皮細胞的爬行[4]。

1.2 臨床應用自體富血小板凝膠 王莉等[5]對120例糖尿病足潰瘍病人應用自體富血小板凝膠。盡量控制在正常范圍內，同時遵循醫生的建議，給予抗血小板、改善血液循環、營養神經、抗感染治療。做好病人心理護理，讓病人能夠了解血小板凝膠的相關知識，提高依從性。術后為保證凝膠的平整，指導病人保持固定姿勢30 min，有利于凝膠的凝固，術后表面覆蓋凡士林油紗。指導病人進食高蛋白和高熱量飲食以加速傷口愈合。治療3個月后30例病人完全傷口愈合，47例傷口明顯減少，24例傷口減少率大于40%。傅鵬等[6]研究了64例糖尿病足潰瘍病人，并將其分為對照組和試驗組。試驗組采用自體富含血小板的凝膠，比較兩組糖尿病足潰瘍創面的愈合率、創面修復效果、愈合時間及生活質量。結果顯示，對于糖尿病足潰瘍病人，自體富血小板凝膠治療組的肉芽組織覆蓋率和肉芽生長厚度均優于對照組。陳德清等[7]研究了不同治療周期下自體富血小板凝膠對糖尿病足潰瘍創面的治療作用。結果顯示6周常規治療后每周1次及2次的血小板凝膠治療明顯優于每周3次，可以顯著縮短糖尿病足潰瘍傷口的愈合時間。

2 臨床應用自體富血小板凝膠結合閉合負壓引流

封閉負壓吸引治療是目前一種應用比較廣泛的技術，是一種新的引流技術，絕大多數是應用于壓瘡病人傷口分泌物引流，此技術通過在傷口放置具有多個空隙的吸收棉并連接負壓，外貼專用透明敷貼進行持續吸引，使開放傷口變為閉合傷口，降低因外界引起感染的風險，同時在封閉負壓引流狀態下創面滲液可以進行有效引流，同時有利于創面上失活組織排出人體，它達到促進肉芽組織生長和縮短愈合時間的目的[8-10]。

肖宏等[11]對44例糖尿病慢性創面進行研究，對照組在給予病人創面進行常規清創處理的基礎上應用 VSD進行持續傷口負壓引流，試驗組病人采用自體富血小板凝膠聯合 VSD治療，即傷口閉合負壓引流5 d。然后撤去負壓，改用血小板凝膠治療。結果表明，試驗組傷口愈合時間明顯短于對照組，肉芽組織生長明顯優于對照組。

陳新嬋等[12]研究了58例糖尿病足潰瘍病人，研究分為對照組和試驗組，對照組用常規換藥治療，比較兩組的臨床指標、生化指標和治療效果。結果表明，自體富血小板凝膠結合閉式負壓引流可有效縮短住院時間、加速潰瘍創面愈合，但相應的治療費用也較高。

3 自體富血小板凝膠聯合脂質水膠體敷料的臨床應用

水膠體敷料含有以下特性:具有吸收創面滲液的能力；在水膠體賦形劑吸收傷口的滲出物后，敷料中的親水性顆粒在遇到滲出物時可形成半固體物質；與凝膠類似，它黏附在傷口上，提供并保持有利于傷口愈合的潮濕環境；有黏性，可形成密閉(occlusive)創面；在使用水膠體敷料后在傷口中形成閉合的愈合環境；同時可發揮傷口局部清創功能。

楊惠嵐等[13]研究了45例糖尿病足和慢性潰瘍病人，隨機分為試驗組和對照組，試驗組用脂質水膠體敷料與自體富含血小板的凝膠組合處理，對照組用單一脂質水膠體處理，比較兩組病人傷口愈合程度和整個治療期間的費用。結果顯示脂質水膠體敷料聯合自體富血小板凝膠治療能明顯減少換藥頻次，減少治療費用。

4 展望

2015年“中國糖尿病足防治指南”[14]中關于糖尿病足潰瘍的標準化治療方案明確指出：自體富血小板凝膠療法是一種安全有效的傷口修復治療方法。自體血小板豐富的凝膠由自體新鮮血液制備，整個過程在無菌條件下進行，避免了交叉感染、過敏和排斥的風險。凝膠富含血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子(EGF)。轉化生長因子(TGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等生長因子在修復糖尿病足潰瘍組織損傷中起著不同的作用，可以加速傷口愈合，減輕傷口疼痛，減少出血和分泌物滲出。它能有效提高潰瘍愈合率，縮短愈合時間，降低治療成本，降低截肢率，為糖尿病足病人帶來新的希望。

血小板濃度和血小板衍生的生長因子已在臨床上使用多年。早在20世紀70年代，自體血漿纖維蛋白凝膠應用于整形外科、燒傷科和口腔科，以促進傷口愈合。然而，腿部和足部傷口的早期應用受到限制，受試者不是糖尿病和糖尿病足潰瘍病人。直到2004年，科學家們將自體富含血小板的凝膠技術應用于糖尿病足潰瘍病人[15-16]。后來，有研究使用血小板濃縮凝膠，顯示傷口愈合得到改善，但缺乏與協議集分析一致的大樣本研究和應用。另外，臨床上還有應用非自體血小板進行治療的案例存在，但此類方式可能存在感染等嚴重并發癥。

總之，自體富含血小板的凝膠更符合糖尿病足潰瘍的生理愈合的自然過程，并且是相對廉價和利于預后的治療方法，值得臨床推廣，使其成為治療糖尿病足潰瘍的有效方法。目前，大多數研究主要針對糖尿病足Wagner級2～3級病人的血小板凝膠治療。通常，單獨使用凝膠技術無法獲得滿意的結果，同時準確評估病人下肢的感覺神經功能和血液供應有必要配合超聲水射流清創、水膠體敷料、封閉負壓引流、人工皮膚等綜合治療。對于富含血小板的凝膠技術，哪些病人更適合臨床使用，功效與病人的基本狀況、傷口的特征(面積、深度、感染性病原體，是否伴有骨質破壞缺陷)、是否選擇凝膠或敷料有關，這些問題還有待進一步解決。今后有必要開展高質量、大樣本、前瞻性隨機研究，包括在設計方案上改進研究方法學的缺陷，為臨床應用提供更多的依據。