預充式注射器的終端滅菌

文/ Thomas Ofenb?ck，Christian Dallner

終端滅菌標志著藥物填充過程的結束——藥物及原包裝材料的敏感程度影響著最終的滅菌效果，企業需重視這一過程，尤其是對于預充注射器來說。本文梳理了在產品和滅菌方法方面企業必須考慮的相關要求，以及如何有效地規避風險。

在對液體藥品進行終端滅菌時，需要考慮的因素有很多。為確保劑量的準確性及注射過程的順利進行，在進行熱處理時，應避免對藥品及其包裝造成任何性質的影響。由于藥物、包裝材料和物理因素之間復雜的相互作用，預充式注射器的終端滅菌對產品和滅菌過程的要求非常高，這給制藥企業帶來了諸多挑戰。

工藝過程

第一個挑戰在于如何選擇合適的滅菌方法。熱水淋浴法通常用于不同批量的密閉容器中，但這種方式對于需要干式出料的產品而言并不適用。因此，蒸汽/空氣混合滅菌法脫穎而出，成為了預充式注射器滅菌的首選。這種滅菌方式由星德科（ Syntegon）的子公司Schoeller-Bleckmann-Medizintechnik（SBM）于20世紀70年代初開發出來，之后便成為其產品集的重要組成部分。

預充式注射器的終端滅菌對產品和滅菌過程的要求非常高，這給制藥企業帶來了諸多挑戰

蒸汽/空氣混合滅菌的核心在于無菌過濾壓縮空氣與純蒸汽的特殊組合。在整個滅菌過程中，通過高功率離心風機和相應的空氣擋板，無菌過濾壓縮空氣和純蒸汽在滅菌產品周圍循環。容器外部的蒸汽/空氣混合物則保證了內外環境之間的壓力平衡。滅菌周期主要由以下三個不同的階段組成。

第一階段：加熱

當滅菌室裝滿注射器時，壓力容器的門隨之關閉，預示著加熱階段即將開始。這時，純蒸汽和無菌過濾壓縮空氣會被引入到滅菌室內，與此同時，風扇開啟，以確保純蒸汽和壓縮空氣的循環與混合。隨著溫度到達臨界值，滅菌階段由此開始。

第二階段：滅菌

整個滅菌過程將持續15 min，產品溫度始保持在121℃或250 °F。這一階段同樣適用于其他過程，例如，產品需要在較高或較低溫度下進行滅菌。后者的應用場景主要分為兩種，一是對溫度敏感的產品；二是需要用低溫保持包裝完整性的產品。在這種情況下，可以相應地調整滅菌過程的持續時間。

第三階段：冷卻

在最終階段，需將滅菌器的整個負載重新冷卻至卸載溫度。這一過程將會使用到熱交換器組件——該組件位于滅菌室內，冷卻介質為冷凍水。在冷卻階段，蒸汽/空氣混合物逐漸變干，最終實現整個滅菌批次所需的干燥卸載。

輔助壓力的重要性

對于終端滅菌而言，在不同階段使用無菌過濾壓縮空氣以實現壓力疊加的能力尤為重要。在滅菌過程中，負載容積的變化需要輔助壓力來進行平衡。

盡管包裝材料遇熱膨脹，但容器的容積幾乎沒有變化。這種情況會以溫度升高的形式增加能量，進而增加注射器內的壓力。這個時候就需要有足夠的支撐壓力來確保容器的完整性和尺寸的穩定性。支撐壓力可進行單獨調節，以防止變形、容器破裂和塞子移動。

當滅菌室裝滿注射器時，壓力容器的門隨之關閉，預示著加熱階段即將開始

挑戰一：膠塞移動

不同于西林瓶，預充式注射器的塞子頂部不設有鋁蓋，無法對其進行機械固定——正是由于這一點，造就了預充式注射器終端滅菌的獨特性。一旦輔助壓力設置不準確，將使塞子的運動無法控制；在最壞的情況下，甚至會破壞容器的密封性。膠塞的位置發生偏移或扭曲都會導致密封圈的密封性缺失，所帶來的嚴重后果是注射器不再處于無菌狀態。一般來說，注射器中的氣泡越小，內部壓力越高。在這種情況下，建議對壓力容器進行高壓設計，以增加產品上的支撐壓力。

影響膠塞移動的其他因素包括注射器本身的穩定性、材料、膠塞的尺寸與高度、膠塞和注射器的硅化率以及灌裝量等。對此，可采用少量注射器進行滅菌試驗，用于評估產品和注射器特定組合的所有影響因素。必要時，在試運行期間可對注射器進行影像記錄，通過錄制的影像分析滅菌過程中不同因素對實驗的影響。

挑戰二：裝載模式

一種適當的裝載模式對成功實現終端滅菌至關重要。注射器可以以不同的方式排列和就位。無論是單獨排列、散裝，還是使用到鐵絲筐、泡罩或紙箱包裝——滅菌柜的裝載在很大程度上取決于特定的客戶理念以及注射器的幾何形狀。在一些制藥廠，還可以見到支架。隨著注射器裝載自動化理念的日益提高，必須對每一個生產商的總體條件和限制條件進行綜合考慮。

在這里，需要考慮的一個關鍵點是：必須始終保持蒸汽/空氣混合物的流動，且必須滿足高效和安全滅菌以及達到所需干燥度等所有要求。

經驗和專業知識是關鍵

預充式注射器終端滅菌的配方和滅菌柜的配置應精確匹配每種特定容器。這需要對滅菌過程有精確的認識。在不具備成功經驗的條件下，可通過試驗的方式加以確定，尤其是對于新產品或產品與注射器的新組合。星德科子公司SBM可提供高度靈活的研發滅菌柜，用以開發配方和配置適當的滅菌設備。