粒細胞集落刺激因子治療復發性流產的臨床研究

倪素娜 劉靜 李麗雅 沈麗娟 王偉

流產是臨床常見與妊娠相關的疾病，其誘發因素較多，免疫、內分泌、凝血功能異常，生殖系統畸形、染色體異常等因素均可誘發流產發生[1，2]。據統計，一生中有流產史的女性約為25%，經歷≥2次的女性為1%～5%[3]。而同性伴連續兩次及以上的自然流產即稱之為復發性流產(RSA)。胚胎成功著床是妊娠成功的關鍵環節，在排除臨床可查明原因的后，仍有部分患者無法成功受孕，有學者對這部分患者進行研究，認為此類患者受孕失敗與機體免疫功能異常有密切關系[4，5]。研究表明，妊娠期特殊的免疫系統功能紊亂與 RSA 具有顯著的相關性[6]。母胎界面免疫系統平衡是胚胎成功著床及發育的重要條件，Th1、Th2 細胞在機體免疫排斥、耐受中起重要作用；Th1/Th2 平衡模型中Th1型免疫應答過度增殖即會引發著床失敗，反之則可維持妊娠[7]。有研究報道，粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)可用于RSA的治療[8，9]。本研究觀察G-CSF治療RSA的機制及臨床效果，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2018年2月至2020年5月于我院就診的并接受保胎治療的 120例RSA 患者資料進行回顧分析，患者年齡22～38歲，孕2～4次。2組患者一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①與同性伴侶連續發生≥2次自然流產史；②生殖道結構及夫妻染色體正常；③配偶精液無異常；④凝血功能、黃體功能、卵巢功能正常；⑤超聲檢查結果顯示為孕早期宮內妊娠；⑥入院時孕周<6周；⑦近期未接受特殊免疫治療。

1.2.2 排除標準：①經檢查確診為子宮解剖結構異常；②生殖道疾病；③內分泌異常；④自身免疫抗體及凝血功能異常；⑤外傷流產或感染所致流產；⑥使用輔助生殖技術；⑦藥物過敏及中途中斷治療；⑧病史資料提供不全及失訪患者。

1.3 方法 患者依據是否接受G-CSF治療分為G-CSF 組80例及對照組40例。2組患者均給常規保胎治療，方案：黃體酮注射液(天津金耀藥業有限公司，規格：20 mg/ml)肌內注射，20 mg/次，每周3次；葉酸(北京斯利安藥業有限公司，規格:0.4 mg/片)口服，1次/d，1片/次；維生素E膠丸(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，規格：10 mg/粒)口服，1粒/次，3次/d。G-CSF 組患者常規保胎治療的基礎上給予重組人 G-CSF(齊魯制藥有限公司， 規格：9×106U/支)1.5 U·μg-1·kg-1隔日皮下注射。

1.4 觀察指標 采集2組治療前及妊娠10周時晨起空腹靜脈血，分離血清使用免疫雙抗體夾心檢法檢測檢測血清Th1/Th2 細胞因子濃度[白介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白介素-4(Interleukin-4，IL-4)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)]；使用GE Voluson TM E8 彩色多普勒超聲診斷儀，測量子宮動脈的血流收縮期、舒張末期峰值流速，計算收縮期峰值/舒張末期流速(S/D) 比值，并比較2組患者妊娠結局。

2 結果

2.1 2組患者外周血Th1/Th2 細胞因子濃度比較 2組患者治療前外周血Th1/Th2 各型細胞因子濃度差異無統計學意義(P>0.05)，G-CSF 組孕10周時外周血 IL-4、IL-6及 IL-10濃度較治療前明顯上升(P<0.05)，并高于對照組(P<0.05)；對照組治療前后外周血Th1/Th2 各型細胞因子濃度差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 2組患者Th1/Th2 細胞因子水平比較

表3 2組患者Th1/Th2 細胞因子水平比較

2.2 2組治療前后子宮動脈S/D比值比較 2組治療前左側、右側及雙側子宮動脈血流收縮期、舒張末期峰值流速計算的S/D比值差異無統計學意義(P>0.05)，G-CSF 組孕10周時S/D比值較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前后左側、右側及雙側子宮動脈血流收縮期舒張末期峰值流連計算所得S/D比值差異無統計學意義(P>0.05)；G-CSF 組孕10周時左側、右側及雙側子宮動脈計算所得S/D比值均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后子宮動脈S/D比值比較

2.3 2組患者妊娠結局比較 G-CSF組患者發生再次流產16例，發生率為20.0%；對照組患者發生再次流產15例，發生率為37.5%；G-CSF組發生再次流產率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.2624；P=0.0390)。見表5。

表5 2組患者妊娠結局比較 例(%)

3 討論

RSA是指同性伴的情景下，育齡女性妊娠20周內連續發生自然流產2次及以上，其發病率約占育齡女性的1%[7]。據統計，育齡期女性中RSA發生率為1%～5%，但 RSA 患者再次妊娠的流產率可高達70%～80%，已成為婦產科臨床亟待解決的疑難問題[10，11]。RSA病因復雜，與多種因素關，其中以凝血因素與免疫因素最受臨床重視[12]。有研究表明，孕期 Th1/Th2 平衡模型可解釋母胎免疫反應，Th2 細胞優勢表達對維持妊娠進展具有重要作用；相反，Th1 型細胞過度增殖則會導致著床失敗，發生自然流產[13-17]。

綜上所述，G-CSF可增加 RSA 患者外周血Th2 型細胞因子，降低子宮動脈阻力，提高RSA 患者妊娠率，值得臨床推廣應用。