預防婦科術后血栓形成藥物現狀

王 潔 華媛媛

（重慶醫科大學附屬第二醫院 重慶 400010）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolish，PE），二者是同種疾病在不同部位不同階段的臨床表現形式。我國婦科術后VTE發生率為0.02%～2.26%（樣本量0.84萬～10萬），惡性腫瘤術后發病率更高[1]。靜脈血栓一旦發生，極大地增加了患者的痛苦，延長住院時間，增加住院費用，且需要長期服藥治療，再次發生靜脈血栓風險也較高，其中肺栓塞有可能致病人突發死亡[3]。因此有效的預防值得重視，相關研究表明與單純機械預防相比，藥物預防效果更好，但同時出血風險也不容忽視。

一、概述

臨床上使用預防血栓形成藥物大致分為以下幾種：抗血小板聚集藥物，抗凝藥物及溶血栓藥物。其中抗凝藥物又可據其具體作用靶點分為：凝血因子Xa抑制劑，如利伐沙班，阿派沙班；直接抗凝血酶藥物，如阿加曲班；肝素類藥物，包括肝素及低分子肝素；香豆素類藥物如華法林等。阿司匹林及右旋糖酐70通過抑制血小板聚集預防血栓形成；去纖苷則通過增加纖溶酶活性起作用。以上藥物的使用方法及使用療效各不相同，通過閱讀大量國內外有關藥物預防婦科術后血栓形成的文獻發現，目前國內外常用藥物仍為肝素及低分子肝素，在國內外指南中亦常規推薦使用低分子肝素或者肝素預防血栓形成。但隨著科學研究發展，新型口服抗凝劑（即利伐沙班、阿派沙班）走進我們的視野。在Saketh.R.Guntupalli等研究中發現阿派沙班因為口服的緣故被大多數病人接受，藥物依從性高；在預防血栓形成不良事件（出血事件或非出血事件）中，與低分子肝素無統計學差異，在相同預防效果的前提下，更推薦使用阿派沙班[9]。此外在臨床實際應用中，除了使用上訴西藥預防血栓形成，中藥丹參川芎嗪注射液也常用于預防術后血栓形成，其中包括骨科關節置換術后的高血栓風險病人。因此本文擬對肝素、低分子肝素、新型口服抗凝劑及丹參川芎嗪注射液進行綜合闡述，為臨床決策提供參考。

二、藥物

（一）肝素（Unfractionated heparin，UFH）

是世界上使用最廣泛的臨床抗凝劑，從動物組織（包括豬腸和牛肺和腸道）中提取和純化[2]，其臨床應用始于20世紀30年代。其主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合，使抗凝血酶Ⅲ的構型發生變化，并能夠與多種凝血因子結合，抑制這些凝血因子，從而達到抗凝的目的。其不能通過胃腸道吸收，只能胃腸外給藥，常用給藥途徑為皮下注射[10]，主要通過肝臟代謝，平均半衰期約為1.5小時。其優點為成本低廉，即可起效。但因其作用靶點過多，有圍手術期出血以及發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的可能，使用時需監測抗凝作用，必要時調整劑量。而且在預防婦科術后血栓形成的臨床應用中，通常使用劑量為5000IU每日兩次或三次，多次皮下注射增加了病人疼痛，降低了依從性[3]。

（三）低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）

由較小的肝素分子組成，通過控制化學或酶解聚肝素制備，其血漿半衰期較長，生物利用度更好，并且比肝素具有更可預測的劑量反應特性，自20世紀80年代開始應用于臨床[4]。與肝素相比，其分子量小，作用靶點相對較少，選擇性抑制Xa活性，出血風險及HIT發生風險相對較低，且其給藥頻率為每日一次，病人依從性相對增高。其缺點為價格偏高，因主要通過腎臟排泄，在腎功不全患者中使用受限[5]。Robert F在比較了不同抗凝劑在預防癌癥患者血栓形成功效，安全性及實用性之后發現，低分子肝素優于肝素及華法林，大部分情況不需要常規檢測抗凝作用，且因其有抗血管生成及免疫調節作用，長期使用可能會發揮抗腫瘤作用，從而有助于改善癌癥患者的生存率[11]。此外，據Wade WE研究，使用每日三次的普通肝素的成本效益與每日一次的低分子肝素相比，常規使用低分子肝素作為VTE預防藥物，可節省成本[12]。相關研究均表明與肝素相比，低分子肝素具有更多的優勢，但Akl EA等對16項隨機對照試驗，共12890癌癥手術患者分析后發現，在圍手術期血栓預防時，LMWH與普通肝素在預防癌癥患者的死亡率，肺栓塞，深靜脈血栓形成，出血結果或血小板減少癥的關聯方面沒有差異[13]。

（三）新型口服抗凝劑（New oral anticoagulant）

包括達比加群、利伐沙班及阿派沙班等。達比加群酯與阿加曲班作用機制相似，均為直接抗凝血酶抑制劑，而利伐沙班及阿派沙班通過抑制凝血因子Xa預防血栓形成。目前暫無達比加群用于預防婦科術后血栓形成的研究，通常使用利伐沙班或阿派沙班預防婦科術后血栓形成。利伐沙班及阿派沙班具有可預測的藥代動力學和藥效學，吸收快且生物利用率高，藥物相互作用的可能性低，并且常規使用時無需常規實驗室監測或劑量調整[14]。常以固定劑量給藥，預防劑量為每天一次，使用方便，病人依從性高。出血事件及非出血事件不良反應率與低分子肝素相似。在血栓風險較高的骨科手術中，Samama CM[15]及Lassen MR[16]等研究結果均顯示，與低分子肝素相比，NOAC在預防血栓形成方面具有更好的預防效果及更低的出血率。其缺點為費用昂貴。與低分子肝素相似，在嚴重腎功不全患者中禁用[6]。其在婦科術后預防血栓形成的作用尚需更多的研究證實，且其費用偏高，需進一步研究其成本及效益。

（四）丹參川芎嗪注射液

丹參川芎嗪注射液是中藥丹參的提取液與鹽酸川芎嗪單體組成的復方注射液。丹參有效成分丹參素與鹽酸川芎嗪協同起效，主要用于治療腦梗死和冠心病。該藥于2004年上市，目前在多項專家共識中作為腦梗死和冠心病的推薦用藥[8]。其具有擴張血管、抗血小板聚集、改善微循環、改善心肌缺血的耐受力等作用，目前研究考慮其機制與降低全血及血漿黏度、降低GMP-140蛋白及vWF因子的含量有關[7]。鹽酸川芎嗪在人體內的半衰期約為0.5-1.3小時，代謝速度極快，屬快速處置類藥物。其常見的不良反應癥狀為皮疹、瘙癢、胸悶、發熱、頭暈頭痛[8]。敖梅紅對不同藥物預防婦科術后血栓形成的安全性及有效性分析后發現，低分子肝素、丹參、去纖肽等均可降低婦科盆腔手術術后下肢深靜脈血栓的形成的風險。未增加術后引流物量及出血[17]。尚需高質量的臨床研究對丹參川芎嗪注射液預防血栓形成作用進行研究。

三、結束語

靜脈血栓栓塞癥具有高發病率、高致殘率及致死率，嚴重影響婦科術后患者康復，甚至有突發死亡風險，導致醫患矛盾、糾紛。所以在臨床中，如何有效預防術后血栓形成值得我們探究，其中藥物預防效果佳，但伴有出血風險。臨床上有多種藥物可預防血栓形成，但具體藥物的選擇及其使用時機仍需根據病人的具體情況，如年齡、有無出血的高危因素等制定最佳的預防血栓方案。