茚達(dá)特羅/格隆溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的成本-效果分析

周媛，閻愛(ài)榮

(1.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，太原 030001；2.山西省人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，太原 030012)

2018年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)全球倡議中，將COPD定義為“一種可防治的常見(jiàn)疾病，其特征為持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限，常與由有害顆粒或氣體的顯著暴露引起和(或)肺泡異常有關(guān)”[1]。中度以上COPD的全球患病率達(dá)10.1%[2]，是目前世界第四大死因[3]。我國(guó)COPD患者數(shù)已達(dá)9990萬(wàn)例，約占全世界慢阻肺患者人數(shù)的25%[4]。目前，COPD的治療仍以預(yù)防病情惡化為主，一旦出現(xiàn)COPD的急性加重(AECOPD)就會(huì)導(dǎo)致患者肺功能下降[5]、生活質(zhì)量[6]及生存率降低[7]和住院次數(shù)增加[8]，從而給我國(guó)醫(yī)療保健帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥不僅可以控制癥狀，同時(shí)也可以預(yù)防COPD的急性加重[9]。臨床中COPD的治療主要根據(jù)患者肺功能的下降程度來(lái)選擇相應(yīng)的支氣管擴(kuò)張藥或是否加用糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)效的β受體激動(dòng)藥(long-acting beta agonists，LABA)聯(lián)合吸入用糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids，ICS)的復(fù)方制劑在臨床中應(yīng)用廣泛。雖然長(zhǎng)期吸入ICS相對(duì)于全身應(yīng)用ICS產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，但仍然與肺炎的發(fā)生[10]和其他不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]有關(guān)。研究表明，對(duì)于有急性加重病史的COPD患者，以固定劑量的LABA聯(lián)合ICS(如沙美特羅/氟替卡松)與吸入用長(zhǎng)效的M受體阻斷藥(LAMA)噻托溴銨產(chǎn)生的COPD加重率相似[12]。因此，對(duì)于有COPD急性加重史的患者以L(fǎng)ABA聯(lián)合LAMA來(lái)替代LABA聯(lián)合ICS成為可能。這類(lèi)復(fù)合制劑對(duì)于減輕中度至重度COPD患者的癥狀和降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用[13]。2001年底英國(guó)葛蘭素史克公司生產(chǎn)的沙美特羅/替卡松粉吸入劑在我國(guó)上市，因其療效確切，在穩(wěn)定期COPD的治療中發(fā)揮著重要的作用。2016年發(fā)表的一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FLAME試驗(yàn))表明，茚達(dá)特羅/格隆溴銨(indacaterol/glycopyrronium bromide，IND/GLY)對(duì)于預(yù)防COPD的加重比沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone，SFC)更有效[14]。

2013年歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了諾華公司雙支氣管擴(kuò)張藥(IND/GLY)用于COPD的成人患者維持治療。2017年該藥正式獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局的進(jìn)口批準(zhǔn)，成為中國(guó)首個(gè)獲批的雙支氣管擴(kuò)張藥物。雖然我國(guó)治療穩(wěn)定期COPD的常用藥物仍以L(fǎng)ABA與ICS的復(fù)合制劑為主，但I(xiàn)ND/GLY因其支氣管擴(kuò)張作用顯著，患者依從性好，逐漸受到歡迎。目前，國(guó)外已有關(guān)于SFC與IND/GLY療效與安全性的比較研究[14]，并有多篇文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[15-19]。但是評(píng)價(jià)結(jié)果的成本來(lái)源于他國(guó)，并不能完全適用于我國(guó)國(guó)情，筆者將以中國(guó)醫(yī)療成本為基礎(chǔ)，采用模型分析的方法來(lái)評(píng)估成本效果。Markov模型是當(dāng)前最流行的決策分析方法之一，該模型納入時(shí)間因素，適用于病情延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作的慢性疾病[20]。筆者運(yùn)用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型模擬疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，以FLAME試驗(yàn)治療COPD患者的臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合中國(guó)的醫(yī)療成本，從全社會(huì)的角度對(duì)IND/GLY與SFC治療穩(wěn)定期COPD進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。

1 模型結(jié)構(gòu)與數(shù)據(jù)來(lái)源

Markov模型基本要素包括Markov狀態(tài)、循環(huán)周期、模型概率、健康產(chǎn)出和成本以及循環(huán)終止條件。

1.1模型構(gòu)建 樣本參數(shù)來(lái)源于FLAME試驗(yàn)的樣本人群，該人群的平均年齡65歲，男性占76.1%，初步診斷為中度、重度和極重度的COPD患者發(fā)生率分別為33.68%，58.61%和7.71%。給藥方法為接受IND/GLY(110 μg/50 μg)每天1次吸入或SFC(50 μg/500 μg)每天兩次吸入。以一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one scond，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值的百分比及COPD的疾病發(fā)展進(jìn)程設(shè)立中度(moderate)、重度(severe)、極重度(very severe)和死亡(death)4種Markov狀態(tài)。除死亡狀態(tài)外，其余3種Markov狀態(tài)按照是否需要額外的醫(yī)療保健護(hù)理又會(huì)經(jīng)歷無(wú)惡化、非嚴(yán)重惡化和嚴(yán)重惡化的疾病發(fā)展過(guò)程。Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型見(jiàn)圖1。

圖1 COPD Markov狀態(tài)模型 Fig.1 Markov model for COPD

1.2確立循環(huán)周期 以FLAMA試驗(yàn)中患者的平均年齡65歲作為模擬人群的初始年齡，模擬患者整個(gè)生命歷程，以死亡作為終點(diǎn)。由于COPD是一種長(zhǎng)期慢性疾病，其發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率較小，周期長(zhǎng)度可以設(shè)定為1年。與普通人群相比，COPD患者的死亡率較高，因此，建立20年循環(huán)的研究時(shí)限是合理的。

1.3轉(zhuǎn)移概率數(shù)據(jù)

1.3.1COPD各疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率 轉(zhuǎn)移概率的確定是多狀態(tài)Markov模型非常關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)。COPD的疾病進(jìn)展依賴(lài)于患者疾病的初始嚴(yán)重程度和FEV1的年下降率。根據(jù)患者的年齡、身高、體質(zhì)量、性別比例作出基線(xiàn)FEV1預(yù)計(jì)方程，從而可以推算出年齡為65歲的目標(biāo)人群中中度、重度和極重度COPD人群的初始FEV1數(shù)值(即占預(yù)計(jì)值80%，50%和30%的FEV1數(shù)值)，再依據(jù)FLAMA試驗(yàn)中得到的FEV1年改善值推算出隨后20年的FEV1值，從而分別作出相應(yīng)的回歸方程。假設(shè)經(jīng)過(guò)時(shí)間t，最初狀態(tài)為中度(占預(yù)計(jì)值80%)COPD患者的FEV1達(dá)到了預(yù)計(jì)值的50%，進(jìn)入了重度狀態(tài)，則從中度轉(zhuǎn)移至重度的轉(zhuǎn)移概率為1/t[14]。另外，依照FLAMA試驗(yàn)數(shù)據(jù)，患者在最初吸入相應(yīng)藥物的1年內(nèi)其肺功能有一定程度的改善，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看其肺功能逐年下降。因此，本研究設(shè)定從第2年開(kāi)始患者的肺功能不再改善，并且按照不同疾病狀態(tài)下肺功能下降速率而下降[21]。由此，轉(zhuǎn)移概率計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 COPD不同健康狀態(tài)下的轉(zhuǎn)移概率 Tab.1 Transition probability of different GOLD health states

1.3.2疾病惡化狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率 COPD的惡化定義為兩種或兩種以上的主要呼吸癥狀(包括呼吸困難、咳嗽、咯痰、胸悶或氣短等)的急性加重，持續(xù)時(shí)間3 d及以上，需要門(mén)診及住院治療來(lái)緩解癥狀。本模型中只考慮需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的惡化。非嚴(yán)重惡化指的是需要口服糖皮質(zhì)激素和(或)使用抗菌藥物治療，但無(wú)需住院的患者。疾病惡化狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率推算需明確該狀態(tài)下已知藥物的轉(zhuǎn)移概率及與目標(biāo)藥物的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比例(RR)。HETTLE等[22]提出的噻托溴銨1個(gè)月的惡化率可計(jì)算噻托溴銨12個(gè)月的惡化風(fēng)險(xiǎn)。再?gòu)腟PARK[23]和FLAME[14]試驗(yàn)得出，IND/GLY與噻托溴銨總惡化的RR為0.9，嚴(yán)重惡化的RR為1.16；SFC與IND/GLY非嚴(yán)重惡化的RR為1/0.83，嚴(yán)重惡化的RR為1/0.87。使用兩種藥物后不同健康狀態(tài)的惡化概率見(jiàn)表2。

表2 COPD不同健康狀態(tài)下的惡化概率 Tab.2 Exacerbation probability of different GOLD health states

1.3.3死亡概率 一項(xiàng)COPD對(duì)死亡率影響研究，證明FEV1基線(xiàn)值是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)比為0.98[24]。該值表明，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比每增加1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)為參考風(fēng)險(xiǎn)的98%。由于FEV1在COPD的疾病進(jìn)展過(guò)程中呈下降趨勢(shì)，因此使用了危險(xiǎn)比的倒數(shù)(1/0.98)，使FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比每降低1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)為參考死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.02倍。除此之外，COPD死亡率還與國(guó)家人口死亡率及FEV1下降值相關(guān)[25]。死亡概率為依時(shí)變量，不同年齡段普通中國(guó)人群的死亡率來(lái)自中國(guó)第六次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)[26]。結(jié)合以上描述用以下公式來(lái)計(jì)算COPD的死亡概率：

死亡概率=(普通人群死亡率)×1.02FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比相對(duì)下降值

由公式來(lái)看，在該模型中，死亡概率只與FEV1的下降程度相關(guān)，而與COPD急性加重?zé)o關(guān)。COPD死亡概率的計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 不同年齡COPD患者在不同健康狀態(tài)下的死亡概率 Tab.3 Death probability of different GOLD health states

1.4效用數(shù)據(jù) 健康效用值是在所有健康狀態(tài)中，不同的健康狀態(tài)相對(duì)于完全健康的權(quán)重，是評(píng)價(jià)某種健康狀況滿(mǎn)意程度的指標(biāo)，是反映個(gè)體健康狀況的綜合指數(shù)。每個(gè)健康狀態(tài)效用值都處于0～1之間，0表示死亡，1表示完全健康。為了反映COPD患者的生活質(zhì)量受損情況，將效用權(quán)重單獨(dú)分配給每種疾病狀態(tài)和每個(gè)惡化事件。本研究的健康效用值來(lái)源于UPLIFT試驗(yàn)的研究成果，用EQ-5D-3L量表來(lái)評(píng)估COPD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。中度、重度、極重度的健康效用值分別為0.787，0.750，0.647；非嚴(yán)重惡化效用減量倍數(shù)、嚴(yán)重惡化效用減量倍數(shù)的健康效用值分別為0.15，0.50；死亡的健康效用值為0[27]。

1.5成本數(shù)據(jù) 在沒(méi)有惡化的情況下，COPD患者需要維持性治療，成本估計(jì)項(xiàng)目來(lái)自于德國(guó)的一項(xiàng)研究[28]，而單位項(xiàng)目的價(jià)格則取自于中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)數(shù)據(jù)庫(kù)，以“元”為單位。以北京醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)中治療COPD的項(xiàng)目?jī)r(jià)格來(lái)計(jì)算，2012年中度、重度、極重度COPD患者維持性治療成本分別為411.51，574.59，912.54元，非嚴(yán)重惡化的治療成本(即次均門(mén)診費(fèi)用)為567.01元，嚴(yán)重惡化的治療成本為22 276.42元[29]。由于文獻(xiàn)中調(diào)查得到的成本是所調(diào)查年份的金額，直接使用會(huì)產(chǎn)生偏差，因此根據(jù)中國(guó)消費(fèi)者價(jià)格指數(shù)折算到2018年[30]。

因?yàn)楣P者尚未查詢(xún)到IND/GLY在我國(guó)的藥品價(jià)格，所以選取自2013—2018年發(fā)表的6篇文獻(xiàn)，成本數(shù)據(jù)來(lái)自瑞典、加拿大、法國(guó)、意大利、波蘭、新加坡、英國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，以文獻(xiàn)中所列出的日用藥成本按序排列后取中位數(shù)作為該藥的每天成本。故而IND/GLY的日用藥成本為2.02美元[19]，換算為人民幣為14.02元(1美元=6.939 5元)，SFC的日用藥成本來(lái)自于各省藥品招標(biāo)采購(gòu)網(wǎng)站上公布的價(jià)格，取日均中位價(jià)為10.52元。各種疾病狀態(tài)下的成本，包括維持治療成本與藥物成本見(jiàn)表4。

表4 Markov模型中各個(gè)狀態(tài)下的成本 Tab.4 Costs in the Markov model under different status

2 經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果

2.1成本效果分析結(jié)果 通過(guò)TreeAge Pro 2011建立Markov模型，成本和健康效果均采用5%的貼現(xiàn)率，并在閾值為我國(guó)2017年人均GDP(59 660元)下進(jìn)行成本-效果分析，見(jiàn)表5。結(jié)果顯示，IND/GLY和SFC 在COPD治療的20年后每例患者平均花費(fèi)分別為86 393.01元和81 537.16元，分別獲得5.47和5.32個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)。與SFC比較，IND/GLY增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)為32 372.31，即IND/GLY治療COPD時(shí)每多獲得一個(gè)QALY的成本是32 372.33元，小于1倍人均GDP 59 660元，說(shuō)明IND/GLY的經(jīng)濟(jì)性良好。

表5 IND/GLY 與 SFC成本效果分析結(jié)果 Tab.5 Results of cost-effectiveness analysis for IND/GLY versus SFC

2.2單因素敏感性分析結(jié)果 結(jié)合本研究基線(xiàn)資料特征，分別對(duì)成本、RR值及貼現(xiàn)率進(jìn)行一維敏感度分析。成本、RR值采用基線(xiàn)值同時(shí)升高或降低10%作為敏感度分析范圍；按照《中國(guó)藥物與經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》[20]推薦，貼現(xiàn)率波動(dòng)范圍為0～8%。以2017年我國(guó)人均GDP 59 660元作為意愿支付值，結(jié)果見(jiàn)圖2。由此可知，對(duì)結(jié)果影響最大的兩個(gè)不確定因素是IND/GLY與噻托溴銨嚴(yán)重惡化的RR值及IND/GLY的成本；其次是SFC的成本和IND/GLY與噻托溴銨非嚴(yán)重惡化的RR值。對(duì)上述因素進(jìn)行敏感性分析結(jié)果顯示，在基線(xiàn)值升高或降低10%的范圍內(nèi)，IND/GLY總是處于經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖 Fig.2 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

3 討論

多種藥物被用于COPD的治療。LAMA+LABA的綜合療法被推薦用于COPD的維持治療，并已證實(shí)可以顯著提高患者的肺功能[1]。IND/GLY可以改善患者肺功能和生活質(zhì)量，與單一組分制劑相比能夠更快速地緩解呼吸困難癥狀。在FLAME試驗(yàn)中，IND/GLY在預(yù)防COPD的急性加重方面也優(yōu)于SFC[14]。REZA MALEKI-YAZDI等[15]采用了Monte-Carlo模擬方法來(lái)評(píng)估加拿大、法國(guó)、意大利和葡萄牙中度至重度COPD患者的IND/GLY和SFC成本效果分析。結(jié)果表明，在中度至重度COPD患者中IND/GLY更具有經(jīng)濟(jì)性。TEE等[16]評(píng)估了在新加坡醫(yī)療環(huán)境中，IND/GLY對(duì)于中重度COPD患者來(lái)說(shuō)具有很高的成本效益。CHAN等[17]從中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)醫(yī)護(hù)人員的角度來(lái)評(píng)估IND/GLY與SFC及噻托溴銨的成本效益，結(jié)論為在COPD的維持治療中，IND/GLY與SFC或噻托溴銨相比更經(jīng)濟(jì)。BJERMER等[18]基于FLAME試驗(yàn)評(píng)估了瑞典COPD人群的IND/GLY與SFC的成本效益，結(jié)果顯示對(duì)于呼吸困難指數(shù)(mMRC)≥2的中度到極重度且既往有急性加重史的COPD患者來(lái)說(shuō)，是一種性?xún)r(jià)比較高的治療方法。同樣，PRICE等[19]將IND/GLY與SFC以及不同比例的IND+GLY作為瑞典醫(yī)療機(jī)構(gòu)COPD患者的主要維持性治療方法進(jìn)行了比較。假設(shè)效能相同的條件下，與IND+GLY相比，IND/GLY使得每例COPD患者在第1年和第5年內(nèi)分別節(jié)省85歐元和368歐元；與SFC相比，IND/GLY同樣更具有經(jīng)濟(jì)性。

因本研究的成本數(shù)據(jù)只來(lái)源于北京城鎮(zhèn)參保的COPD患者的費(fèi)用信息，參保人員的醫(yī)療花費(fèi)與全人群可能存在一定差異。此外，由于IND/GLY在中國(guó)藥品價(jià)格不明，故藥物成本數(shù)據(jù)來(lái)源于文獻(xiàn)。因此，由于不同國(guó)家藥品成本不同，從而可能會(huì)對(duì)經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響。兩種藥物之間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比例來(lái)源于試驗(yàn)結(jié)果，由于試驗(yàn)研究人群主要以歐美人群為主，亞洲人群占比小，可能會(huì)由于人種和試驗(yàn)條件的差異使得與中國(guó)真實(shí)人群的惡化相對(duì)危險(xiǎn)度在數(shù)值上不一致。此外，本研究使用的療效數(shù)據(jù)僅來(lái)自于1次臨床試驗(yàn)，可能低估或高估了治療的效果。

本研究結(jié)果表明，在中度至極重度COPD患者維持治療中，與SFC相比，IND/GLY成本略高，效果略好，更具有經(jīng)濟(jì)性。