伊布替尼致腫瘤溶解綜合征的文獻分析

龐露，劉立民，朱旭，肇麗梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004)

伊布替尼(ibrutinib)又名依魯替尼，為全球首個口服小分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制藥，可通過與BTK活性位點中的半胱氨酸殘基形成共價鍵，進而抑制BTK酶的活性，達到抑制惡性B細胞增殖和存活的作用[1]。該藥2013年11月在美國上市，目前FDA批準的適應證為既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、攜帶del 17p的CLL/SLL、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstroms macroglobulinemia，WM)、需要全身治療和至少接受過1次基于CD20抗體治療的邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)患者、1次或多次治療失敗后的慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)。我國上市時間為2017年8月，批準適應證僅為既往至少接受過一種治療的MCL及CLL/SLL。伊布替尼常見的不良反應包括淋巴細胞增多、胃腸道反應、出血、高血壓等[2]，隨著臨床應用逐漸廣泛，其他不常見但可能致命的不良反應也見諸于報道，如腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)。TLS可發生在多種惡性血液腫瘤和實體瘤中，如果沒有及時發現，未采取積極地、規范的治療措施，可導致急性腎衰竭等并發癥，嚴重時可導致患者死亡。筆者對近年來國內外伊布替尼所致的TLS進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索Web of Science、Pubmed、Springer數據庫、中國學術期刊全文數據庫 (CNKI) 、維普數據庫 、萬方數據庫，英文以“ibrutinib” “PCI-32765” “imbruvica” “Tumor Lysis Syndrome” “induced” “followed”或“related等為檢索詞，中文以“伊布替尼” “依魯替尼” “腫瘤溶解綜合征”等為檢索詞。檢索時間為2000年1月—2019年2月，搜集國內外公開發表在醫藥期刊上關于伊布替尼治療原發疾病引起TLS的相關報道。

1.2納入標準 原始的臨床病例報告，應用單藥伊布替尼治療原發疾病后出現的TLS。TLS的診斷及分級參照Cairo-Bishop標準[3]，實驗室TLS：指治療前3 d或7 d后(以下因素≥2個異常，基線值需通過治療前的多次監測確定)：①尿酸(UA)≥476 μmol ·L-1或增加25%；②鉀≥6.0 mmol ·L-1或增加25%；③磷≥2.1 mmol ·L-1(兒童) 或≥1.45 mmol ·L-1(成人)或增加25%；④鈣≤1.75 mmol ·L-1或減少25%。臨床TLS：定義為實驗室TLS 合并以下一項：①腎損傷：血肌酐(serum creatinine，Scr)≥1.5倍年齡校正的正常上限；②心律失常/猝死；③癲。分級標準見表1。

表1 TLS分級標準

1.3排除標準 重復報道的病例；聯合其他藥物治療原發疾病(如利妥昔單抗、idelalisib、venetoclax等)的病例；綜述及描述不詳細的臨床觀察。

2 結果

共納入3篇文獻，4例患者，記錄患者的相關信息(年齡、性別、診斷、聯合用藥以及TLS發生時間、臨床表現及預后等)，并進行分析。

2.1基本情況 4例患者均為男性，年齡57～75歲；CLL/SLL和MCL各2例，均為經多次治療的復發/難治性CLL/SLL或MCL[4-6]。具體信息見表2。

表2 患者基本信息、基礎疾病及既往史

2.2給藥劑量及合并用藥情況 患者1～3均給予常規治療劑量，但患者 4由于8 d前出現手術后傷口感染及急性腎功能損傷，傷口培養出金黃色葡萄球菌，給予磺胺甲唑/甲氧芐啶(SMZ-TMP，800 mg/160 mg)，bid，po，因此在初始使用伊布替尼時，減量至280 mg·d-1[4-6]。具體情況見表3。

表3 伊布替尼給藥劑量及合并用藥情況

2.3實驗室檢查及臨床表現 患者1在治療第3天實驗室檢查顯示：Scr 106 μmol ·L-1，K+5.7 mmol ·L-1，Ca2+2.84 mmol ·L-1，Scr、K+出現升高，但無臨床癥狀，也未達到診斷TLS標準，未特殊處置，治療第7天發生3級TLS；患者2在治療第5天Scr 升高至131 μmol ·L-1，電解質水平正常，患者有疲勞、進行性下肢腫脹、干咳等癥狀，停用二甲雙胍并加用莫西沙星400 mg，qd，po，但2 d后患者病情加重，入院后診斷為2級TLS；患者3在治療第2天Ca2+降至 2 mmol ·L-1，其余指標正常，治療第7天發生TLS；患者 4 治療第2天Scr升至141 μmol ·L-1(上升45%)，K+升至4.9 mmol ·L-1(上升20%)，治療第7天發生TLS。以上情況提示患者雖然TLS的診斷時間均在第7天，實際上在治療后即出現相應的實驗室化驗異常或臨床癥狀，但未達到TLS診斷標準，部分患者未能引起重視，逐漸發展為臨床TSL。

2.4治療與轉歸 在經過水化、堿化、別嘌醇或拉布立酶積極處理后，4例患者均逐漸好轉，除1例患者未再用藥外，其余3例患者繼續或再次使用伊布替尼，未再出現TLS[4-6]。具體信息見表4。

表4 4例患者的處理及轉歸

3 討論

TLS是由抗腫瘤治療或腫瘤自發溶解所致的一組代謝紊亂綜合征，主要發生于腫瘤負荷大、增殖率高的腫瘤患者，臨床特點為高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥等，如果未能及時救治，會導致急性腎衰竭甚至死亡。伊布替尼為口服藥物，使用方便，多數患者會在院外接受治療。但隨著該藥物使用人群逐漸增多，關于伊布替尼致TLS的報道在逐年增加。一項納入85例復發 CLL患者的Ib/2期臨床試驗，患者服用伊布替尼420～840 mg·d-1，其中1例出現≥4級TLS[7]。另一項最終納入111例R/R MCL患者的Ⅱ期臨床試驗，其中2例患者在接受伊布替尼560 mg·d-1治療后的1和2個月后出現實驗室TLS[8]。但這3例患者信息不全，因此未納入本文。而除了發表在正式刊物上的相關報道，搜索FDA不良反應報告系統(Adverse Event Reporting System，FAERS)中關于伊布替尼相關TLS的報告，截至2019年第二季度，上報數量共151例，均為嚴重不良反應，死亡病例59例；151例患者中，疑似單藥伊布替尼致TLS的74例，死亡29例，提示該不良反應并非個案，需要引起臨床重視。由于該藥物在國內上市時間較短，用藥經驗有限，筆者目前尚未見相關報道。

4例患者年齡57～75歲，均為男性，考慮與CLL/SLL、MCL以中老年人為主，且男性多于女性有關，由于納入的病例數較少，年齡及性別差異無統計學意義。而所有患者診斷TLS均在用藥7 d內，提示在治療的初期，應加強監護，減少TLS發生風險。

對于患者的并發疾病等方面，可能需要引起重視。本文患者1和患者 2雖未明確提到合并疾病，但分析其合并用藥，患者 2使用二甲雙胍、胰島素及非洛地平，提示患者可能存在糖尿病、高血壓等疾病；患者3明確提示有慢性腎臟病3期病史；患者4有痛風病史，且使用伊布替尼前8 d出現傷口感染及急性腎損傷(用藥時已恢復)，合并使用別嘌醇、SMZ-TMP。雖然伊布替尼主要經大便消除，經尿排泄量低于劑量的10%，肌酐清除率>25 mL·min-1對其暴露量沒有影響，但上述心血管系統、內分泌系統、泌尿系統等疾病可能對于腫瘤細胞破壞后大量釋放的電解質、尿酸等物質的清除過程存在影響，增加發生TLS的風險。因此，對于合并腎功能異常、糖尿病等疾病較多的患者，或者聯合用藥較多的患者，尤其需要提高警惕，必要時建議治療初期住院觀察或者增加門診相關實驗室指標的監測頻率，適當給予預防性措施，降低TLS發生風險。

綜上所述，伊布替尼所致TLS雖然發生率較低，可一旦發生，后果嚴重。因此，患者在治療前應評估基線風險(如高腫瘤負荷)，并采取適當的預防措施，密切監測出入液體量、血清離子和腎功能等相關實驗室指標、以及是否有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、嗜睡、心律失常、癲發作等臨床癥狀，一旦發生，根據患者病情嚴重程度選擇是否停藥，同時積極水化、給予別嘌醇或拉布立酶(國內暫未上市)促進尿酸排泄，嚴重急性腎損傷可考慮給予腎臟替代治療，將損傷程度降至最低。同時，作為臨床藥師，應關注國內新上市藥物的使用情況并搜集國外相關的用藥經驗，重視藥物不良反應的上報工作，積累用藥經驗，為伊布替尼在國內更加安全、合理的使用，提供更多的證據支持。